142-29-0 / Cu催化環(huán)戊烯的不對稱去對稱芳基化

自Shibasaki、Overman等人利用分子內(nèi)的不對稱Heck反應(yīng)在構(gòu)建手性季碳中心方面取得了顯著的進展后，研究分子間的不對稱Heck反應(yīng)實現(xiàn)烯烴的芳基化過程也得到了人們的密切關(guān)注。1991年，Tamio Hayashi教授首次報道了Pd催化2,3-二氫呋喃與三氟甲磺酸芳基酯的不對稱芳基化反應(yīng)。隨后芳基重氮鹽和鹵代芳香烴作為芳基化試劑也可應(yīng)用于環(huán)狀烯烴和非環(huán)狀烯基醇的不對稱芳基化反應(yīng)。根據(jù)Heck反應(yīng)的機理，環(huán)戊烯發(fā)生芳基化時通常會伴隨著C=C雙鍵遷移，并由此產(chǎn)生手性碳中心。2015年，A. L. Lee課題組報道了Pd(II)催化2,2-二取代-環(huán)戊烯基-1,3-二酮與芳基硼氧六環(huán)的氧化不對稱芳基化反應(yīng)，成為唯一一例芳基化過程中C=C鍵未發(fā)生遷移的反應(yīng)。除了Pd催化的轉(zhuǎn)化過程外，Cu催化雙芳基碘鹽對烯烴及炔烴的芳基化反應(yīng)同樣得到人們密切的關(guān)注。2011年，Matthew Gaunt和David MacMillan教授分別獨立報道了Cu催化雙芳基碘鹽對烯醇硅醚的α位不對稱芳基化反應(yīng)。隨后人們相繼發(fā)展了色胺及烯丙基酰胺的對映選擇性芳基化環(huán)化反應(yīng)、芳基化半頻哪醇重排反應(yīng)。以上所有反應(yīng)均需使用強富電子烯烴或鄰位包含雜原子的張力環(huán)狀烯烴，或者通過內(nèi)源親核試劑穩(wěn)定反應(yīng)初期的碳正離子中間體方能實現(xiàn)。

瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的祝介平教授團隊基于前期對過渡金屬催化烯烴的不對稱碳官能團化反應(yīng)的研究，最近報道了Cu催化雙芳基碘鹽對前手性4-取代的環(huán)戊烯和4,4-二取代的環(huán)戊烯的不對稱芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)在原位生成的手性銅-雙噁唑啉配合物的催化作用下，能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對映選擇性得到手性的芳基化產(chǎn)物，環(huán)己基修飾的雙噁唑啉配體在對映選擇性的控制方面具有重要的作用。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，第一作者為Hua Wu博士。

圖1. 烯烴的對映選擇性芳基化反應(yīng)。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者以4,4-二取代的環(huán)戊烯1a與雙芳基碘鹽2a作為模板底物，選擇Cu(OTf)2作為銅鹽、2,6-二叔丁基吡啶作為添加劑，考察不同雙噁唑啉配體、雙芳基碘鹽陰離子及溶劑對該反應(yīng)的影響。當使用雙噁唑啉L10作配體、AsF6-作為雙芳基碘鹽的陰離子、DCM作為溶劑，反應(yīng)在80 ℃的條件下進行8 h，能以76%的分離收率和95%的ee值得到產(chǎn)物3a。

圖2. 反應(yīng)條件的篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最優(yōu)條件下，作者對雙芳基碘鹽的底物適用范圍進行了考察。芳香環(huán)上修飾不同的官能團如F、Cl、Br、OMe、CF3、CO2Et等都可以很好地兼容，噻吩等雜芳香烴的雙芳基碘鹽也能參與反應(yīng)。

圖3. 雙芳基碘鹽底物適用范圍的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者還對不同取代基修飾的4,4-二取代環(huán)戊烯底物進行了考察。酰胺α位的H對該反應(yīng)沒有明顯的影響。不同脂肪及芳香取代基修飾的底物都能順利地參與反應(yīng)。

此外，作者還對不同取代基修飾的4,4-二取代環(huán)戊烯底物進行了考察。酰胺α位的H對該反應(yīng)沒有明顯的影響。不同脂肪及芳香取代基修飾的底物都能順利地參與反應(yīng)。

圖4. 4,4-二取代環(huán)戊烯底物適用范圍的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

值得一提的是，在過去報道的酚或醇可以與雙芳基碘鹽反應(yīng)生成芳基醚物種，在該體系中，環(huán)戊-3-烯-1醇的烯基可以高選擇性地與雙芳基碘鹽發(fā)生反應(yīng)，醇羥基不會受到影響。另外，N-(環(huán)戊-3-烯)-1-三甲基乙酰胺也可以高效地參與反應(yīng)，得到的產(chǎn)物還通過X射線單晶衍射表征加以確認。

圖5. 環(huán)戊烯基醇和環(huán)戊烯基胺類底物適用范圍的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于過去對該類催化反應(yīng)的研究和認識，作者提出了如下可能的反應(yīng)機理：雙芳基碘鹽2對原位生成的Cu(I)物種A氧化加成生成得到芳基Cu(III)物種B，B與Weinreb酰胺1的羰基和烯烴雙鍵配位生成中間體C。C經(jīng)烯烴的親電芳基化反應(yīng)生成碳正離子中間體D，D消除質(zhì)子得到最終產(chǎn)物，并重生Cu(I)催化劑。

圖6. 反應(yīng)可能的機理。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

為了進一步證明該方法的實用性，作者還對產(chǎn)物3a進行了多種衍生化。3a接受格氏試劑的進攻生成酮5和6，在LiAlH4的還原條件下得到醛7。同時，3a經(jīng)過皂化、烯烴碘化-羥基化、并發(fā)生分子內(nèi)酯化反應(yīng)得到橋環(huán)產(chǎn)物9。4a經(jīng)過羥基導(dǎo)向的Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)可以生成雙并環(huán)物種10，由此提供了高效合成γ-氨基丁酸受體抑制劑thujone (11)衍生物的新途徑。

圖7. 產(chǎn)物的衍生化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

祝介平教授團隊發(fā)展了Cu催化非手性4-取代的環(huán)戊烯和4,4-二取代的環(huán)戊烯烴與二芳基碘鹽的不對稱去對稱芳基化反應(yīng)。反應(yīng)具有良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對映選擇性，官能團兼容性好。除了環(huán)戊烯基酰胺外，環(huán)戊烯基醇、環(huán)戊烯基胺也能很好地參與反應(yīng)。此外，作者還對產(chǎn)物進行了多種衍生化，證實了產(chǎn)物具有重要的實用價值。

Copper-Catalyzed Enantioselective Arylative Desymmetrization of Prochiral Cyclopentenes with Diaryliodonium Salts

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2721, DOI: 10.1002/anie.201713329

導(dǎo)師介紹

祝介平

https://www.x-mol.com/university/faculty/2766