505-66-8 / 高哌嗪的制備

背景及概述^[1][2]

含氮雜環高哌嗪又名1,4-二氮環庚烷，是藥物合成的重要中間體，所含的雙氮原子能夠與許多有機化合物反應。高哌嗪可用于合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環嗪等藥物。據ArmigerH等人報道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強。Ziegler等對藥物活性與結構的相關性研究表明，高哌嗪基團的存在使相關藥物的活性顯著提高，因而對高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。

應用^[1]

高哌嗪及其衍生物是重要的醫藥中間體和精細化工原料，應用范圍廣泛。

1、高哌嗪作為醫藥中間體，可用以合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環嗪等藥物。西藥以高哌嗪為原料修飾的喹啉及異喹啉衍生物、喹諾酮衍生物、噻唑烷羥酸酰胺衍生物等藥物，或用于合成的噠嗪胺、含硝酰基的芐胺衍生物、水溶性唑類等的藥物，對治療心血管疾病、間質性漿細胞肺炎特別是對AIDS患者的間質性漿細胞肺炎、哮喘、中樞神經系統病癥包括抑郁癥和焦慮癥等表現出良好的療效。

如1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽，別名Fasudil，HA1077可以有效治療慢性心絞病、白癜風、抑郁癥、焦慮癥、腦血管痙攣及腦血管痙攣引起的大腦局部缺血等癥狀。據ARMIGERH等人的報道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強。Ziegler等對藥物活性與結構的相關性研究表明，高哌嗪基團的存在使相關藥物的活性顯著提高，因而對高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。

2、高哌嗪由于分子中氨基上氫可被取代，可作為精細化工原料，廣泛應用于抗氧劑、發泡劑、化妝品乳化劑、含能材料等；由高哌嗪生產的硝基化合物，幾乎全部應用于含能材料的研究。

(1)表面活性劑：高哌嗪分子中氨基上氫原子被長鏈烷基或者烷氧基取代的衍生物，可用作潤濕劑、乳化劑、清潔劑、著色劑；高哌嗪及其衍生物由于含有染色角蛋白纖維可用作氧化著色劑，具有鮮明的色彩和高的牢固度性質，在染色中起重要的作用，特別是人類頭發的染色；

(2)合成樹脂生產：含高哌嗪單體的聚合物具有許多獨特的性能，如可提高產品的熔點并改善其溶解性。含有此種聚合物的樹脂和合成纖維應用于多種特殊的領域中；

(3)變色材料：含有氮雜冠醚結構單元的吲哚螺苯并吡喃則是一類新型的有機光致變色化合物，其在紫外光和可見光條件下能可逆地發生異構化，同時，冠醚部分選擇性地絡合特定的金屬離子以后，在黑暗中也可以誘發其異構化。它們在功能上將是一類新型的光信息接受體，可用于光信息材料等。

制備^[2]

現有高哌嗪的制備方法，主要有以下幾條路線：

1．用N-(2-氰乙基)乙二胺為原料（J.Org.Chem.26,1961,131-134），以GirdlerG-49A為催化劑，在氫氣加壓下，加氫環合反應生成高哌嗪，反應時間1.5小時，高哌嗪收率32.4%。

該工藝的優點是反應路線短，但是由于壓力高，介質為易爆氣體，比較危險，操作不易控制，產率比較低。

2．以N-（β-羥基）-1,3-丙二胺為原料，在高溫高壓反應釜中進行，催化劑為Cu-Cr-Ba-Al2O3，原料轉化率93.2%，高哌嗪收率90%。

該反應副產物少，高哌嗪收率高，但是反應條件苛刻，催化劑不易制備，采用該工藝的日本專利較多。我國天津大學化工學院開發了該工藝，高哌嗪的環合作用的選擇性接近95%，高哌嗪最終收率90%以上。

3.以易得的乙二胺為原料，經磺酰化，環化，脫磺酰化3步反應合成高哌嗪，總收率可達78%。

該合成方法中，第一步在氫氧化鈉水溶液中反應，產物收率86%。第二步環化反應中采用NaH/DMF體系，加入了相轉移催化劑，可在較為溫和的條件下完成環化反應，粗品可直接進行下一步反應；最后在HBr/HOAc/PhOH反應條件下脫磺酰基，收率可以達到91%；這條路線原料易得，操作簡單，收率較高，是常用的高哌嗪和高哌嗪衍生物合成路線；但是原料和溶劑成本較高，對回收要求很高，價格優勢不明顯。

4.以1,3-丙二胺和乙二醇為原料（JP2006306790），高壓加氫反應，反應收率23.5%。

該路線原料簡單易得，但是反應溫度高達150～400℃，工藝復雜，收率只有21%。

主要參考資料

[1]楊玉芬, 崔建蘭, 要曉麗, & 張永暉. (2011). 高哌嗪及其衍生物的合成研究進展. 當代化工研究(7), 38-40.

[2] 蔡留青. (2009). 高哌嗪的合成及工藝改進. (Doctoral dissertation, 中北大學).

[3] 王道林, 錢建華, 劉琳, & 邢錦娟. (2006). 高哌嗪的新合成法. 化學試劑, 28(5), 311-312.