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近年來，抗心律失常的藥物治療少有進展，值得一提的可能僅有在臨床上應用已有二十余年的胺碘酮。90年代初美國發(fā)表心律失常抑制試驗(CAST)結果后，人們對胺碘酮進行了再認識和再評價。目前，胺碘酮已成為臨床上治療心律失常的主要藥物之一。胺碘酮(Amiodarone)又名乙胺碘呋酮，首先由比利時Marly氮氣和化學產品公司合成，于1961年在西德申請生產。最初是作為冠狀動脈擴張劑問世。70年代Singh研究發(fā)現其電生理作用機制，1976年Rosenbanm率先將其運用于抗心律失常的治療。
鹽酸胺碘酮為胺碘酮的鹽酸鹽，胺碘酮(或其鹽酸鹽CAS-RN：19774-82-4)是一個廣泛用于治療及預防室性及室上性心律失常的第三類抗心律失常藥物，對冠狀動脈及周圍血管有直接擴張作用；可影響甲狀腺素代謝。本世紀60年代，胺碘酮作為一種冠狀動脈擴張劑被合成，70年代對它的電生理學及藥理學的認識，使人們對其抗心律失常作用產生濃厚的興趣，并應于用臨床。
90年代著名的CAST結果使人們對抗心律失常藥物治療效果的評價有了新的認識，即不僅要減少心律失常的發(fā)生，而且要降低死亡率。90年代后期，鹽酸胺碘酮在多項大規(guī)模多中心臨床試驗中被證明有良好的抗心律失常作用，并且有降低死亡率的可能，因而越發(fā)受到臨床醫(yī)生的青睞。目前國內已有鹽酸胺碘酮原料藥、鹽酸胺碘酮小針劑、鹽酸胺碘酮普通片、鹽酸胺碘酮膠囊等產品。
片劑：100mg；200mg。膠囊劑：200mg。注射劑：3ml：150mg。
口服：開始每次200mg，每日3次，飯后服；3日后改用維持量，每次200mg，每日1～2次，或每次100mg，每日3次。靜注：5～10mg/kg，緩慢注入(預計3分鐘)。靜滴：300mg加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250ml中，30分鐘內滴完。起效后改用維持量，每日200mg，口服。
口服：①危及生命的陣發(fā)性室性心動過速及室顫的預防；②對于反復陣發(fā)性室上性心動過速，陣發(fā)性心房撲動、心房顫動可防止發(fā)作；③持續(xù)心房顫動，心房撲動電復律的維持治療；④除有明確指征外，一般不用于治療房性、室性早搏。
靜注或靜滴：①陣發(fā)性室上性心動過速，尤其是伴有預激綜合征者；②急診控制心房顫動、心房撲動的心室率；③室性心動過速、心室顫動。此外，還用于慢性冠脈功能不全和心絞痛。
鹽酸胺碘酮屬III抗心律失常藥物，能使心房和心室的肌纖維動作電位時程(APD)延長，此由阻滯延遲性整流外向鉀流(Ik)所致，Ik可表現為快延遲整流(Ikr)和慢延遲整流(Iks)的特性。胺碘酮對Ikr和Iks都有阻滯作用。正常心肌細胞3相復極電流由Ik力Iks混合組成，但在心動過緩時Ikr的復極電流成分加大，心動過速時Iks地復極電流成分加大，因此胺碘酮優(yōu)于純III藥物(選擇性Ikr阻斷劑)，它表現了使用依賴，即在心率加快時，它的抗心律失常作用加大，心率減慢時對QT間期影響減少，由此表現它的抗心律失常作用大，尖端扭轉性室速(TdP)發(fā)生率小。
胺碘酮對鈉通道也有阻滯，但它阻滯的是失活態(tài)鈉通道，即心率加快，鈉通道阻滯作用加大，這也有利于抗快速心律失常的治療。產生鈉通道阻滯需較大的瞬間劑量，因此靜脈注射(簡稱靜注)所產生的鈉通道阻滯作用大于口服。此外在膜電位降低時，失活態(tài)鈉通道比例增加，因此在嚴重心肌受損時靜注胺碘酮需謹慎。
胺碘酮還表現弱的鈣通道阻滯作用，抑制L型鈣電流(ICa.l)，因此有利于抑制觸發(fā)活性。胺碘酮誘發(fā)TdP的發(fā)生率小，也可能與此有關。還能抑制舒張期除極斜率、抑制竇房結和房室交界區(qū)的自發(fā)頻率，因此能抑制自律性。胺碘酮還表現α-和β-腎上腺素能受體阻滯，削弱交感腎上腺系統(tǒng)的活性，因此可能有利于室速/室顫的防治，降低猝死率。
胺碘酮口服吸收緩慢，生物利用度35％～65％。單劑量口服血藥峰濃度出現在口服后3～7h，在肝內代謝脫乙基，生成脫乙基胺碘酮，血漿內它與母藥比值為2∶3，兩者都積聚于肝、肺、脂肪組織、橫紋肌、心肌、皮膚等，心肌內藥濃度為血漿濃度的10～50倍。母藥及其代謝產物主要排出途徑為膽汁，部分再參與肝腸循環(huán)；也有經淚腺、汗腺排出。經腎臟排出可忽略，因此腎功能不全者仍可應用。在我國，鹽酸胺碘酮的應用劑量歷來較小，口服負荷量為600mg/d，7天；400mg/d，7天，以后的維持量為200mg/天。治療經驗提示這樣低劑量對多數病人已有效，但劑量握應要個體化，觀察病人反應加以調整。
1）心血管：較其他抗心律失常藥對心血管的不良反應要少。①竇性心動過緩、竇性停搏或竇房阻滯，阿托品不能對抗此反應；②房室傳導阻滯；③偶有Q-T間期延長伴扭轉性室性心動過速；主要見于低血鉀和并用其它延長QT的藥物時；以上不良反應主要見于長期大劑量和伴有低血鉀時，以上情況均應停藥，可用升壓藥、異丙腎上腺素、碳酸氫鈉（或乳酸鈉）或起搏器治療；注意糾正電解質紊亂；扭轉性室性心動過速發(fā)展成室顫時可用直流電轉復。由于本品半衰期長，故治療不良反應需持續(xù)5～10天。
2）甲狀腺：①甲狀腺機能亢進，可發(fā)生在用藥期間或停藥后，除突眼征以外可出現典型的甲亢征象，也可出現新的心律失常，化驗T3、T4均增高，TSH下降。發(fā)病率約2％，停藥數周至數月可完全消失，少數需用抗甲狀腺藥、普萘洛爾或腎上腺皮質激素治療；②甲狀腺機能低下，發(fā)生率1％～4％，老年人較多見，可出現典型的甲狀腺機能低下征象，化驗TSH增高，停藥后數月可消退，但粘液性水腫可遺留不消，必要時可用甲狀腺素治療。
3）胃腸道：便秘，少數人有惡心、嘔吐、食欲下降，負荷量時明顯。
4）眼部：服藥3個月以上者在角膜中基底層下1/3有黃棕色色素沉著，與療程及劑量有關，兒童發(fā)生較少。這種沉著物偶可影響視力，但無永久性損害。少數人可有光暈，極少因眼部副作用停藥。
5）神經系統(tǒng)：不多見，與劑量及療程有關，可出現震顫、共濟失調、近端肌無力、錐體外體征，服藥1年以上者可有周圍神經病，經減藥或停藥后漸消退
6）皮膚：光敏感與療程及劑量有關，皮膚石板藍樣色素沉著，停藥后經較長時間（1～2年）才漸退。其他過敏性皮疹，停藥后消退較快。
7）肝臟：肝炎或脂肪浸潤，氨基轉移酶增高，與療程及劑量有關。
8）肺臟：肺部不良反應多發(fā)生在長期大量服藥者（一日0.8～1.2g）。主要產生過敏性肺炎，肺間質或肺泡纖維性肺炎，肺泡及間質有泡沫樣巨噬細胞及2型肺細胞增生，并有纖維化，小支氣管腔閉塞。臨床表現有氣短、干咳及胸痛等，限制性肺功能改變，血沉增快及血液白細胞增高，嚴重者可致死。需停藥并用腎上腺皮質激素治療。
9）其他：偶可發(fā)生低血鈣及血清肌酐升高。
1）主要有胃腸道反應(食欲不振、惡心、腹脹、便秘等)及角膜色素沉著等不良反應，偶見皮疹及皮膚色素沉著，但停藥后可自行消失。
2）房室傳導阻滯及心動過緩者禁用。
3）甲狀腺功能異常者慎用，孕婦、哺乳期婦女、碘過敏者禁用。長期服用需查T3、T4。
4）長期大量服用藥者，可有肺部不良反應，主要產生過敏性肺炎、肺間質或肺泡纖維性肺炎，需早期發(fā)現及時停藥并用腎上腺皮質激素治療。
5）與β受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑合用，可加速對竇房結、房室結和心肌收縮力的抑制，使竇性心動過緩、竇性停搏及房室傳導阻滯加重。
1）嚴重竇房結功能異常者禁用；
2）II或III度房室傳導阻滯者禁用；
3）心動過緩引起暈厥者禁用；
4）各種原因引起肺間質纖維化者禁用；
5）對本品過敏者禁用。
1）增加華法林的抗凝作用，該作用可自加用本品后4～6天，持續(xù)至停藥后數周或數月。合用時應密切監(jiān)測凝血酶原時間，調整抗凝藥的劑量。
2）增強其他抗心律失常藥對心臟的作用。本品可增高血漿中奎尼丁、普魯卡因胺、氟卡尼及苯妥英的濃度。與Ia類藥合用可加重Q-T間期延長，極少數可致扭轉型室速，故應特別小心。從加用本品起，原抗心律失常藥應減少30％～50％劑量，并逐漸停藥，如必須合用則通常推薦劑量減少一半。
3）與β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑合用可加重竇性心動過緩、竇性停搏及房室傳導阻滯。如果發(fā)生則本品或前兩類藥應減量。
4）增加血清地高辛濃度，亦可能增高其他洋地黃制劑的濃度達中毒水平，當開始用本品時洋地黃類藥應停藥或減少50%，如合用應仔細監(jiān)測其血清中藥濃度。本品有加強洋地黃類藥對竇房結及房室結的抑制作用。
5）與排鉀利尿藥合用，可增加低血鉀所致的心律失常。
6）增加日光敏感性藥物作用。
7）可抑制甲狀腺攝取[123I]、［133I］及［99mTc］。
一種鹽酸胺碘酮的制備方法，包括以下步驟：
A、常壓條件下，在極性非質子溶劑與甲苯的混合溶劑中，加入2-羥基苯甲醛與無水碳酸鉀在60-70℃溫度條件下反應0.5h，再在80-100℃的溫度下，滴加2-溴代己酸烷基酯進行攪拌反應2h，分層得到有機相，蒸出溶劑得到所述式3所示化合物；
B、將步驟A得到的式3所示化合物溶于甲醇中，然后加入原甲酸三甲酯、對甲苯磺酸，在20-30℃條件下攪拌反應3小時，再加入甲醇鈉攪拌反應1h，蒸出溶劑，得到所述式4所示化合物；
C、將步驟B得到的式4所示化合物溶于甲苯中，加入氫氧化鈉在30-40℃條件下攪拌反應4小時，然后加入氯化鈉，再滴加鹽酸調節(jié)pH至1-2，分出有機層，得到所述式5所示化合物；
D、將步驟C得到的式5所示化合物加入三乙胺中，升溫至70-80℃，加入對甲苯磺酰氯的甲苯溶液在70-80℃保溫反應2小時，再加入氫氧化鈉，在70-75℃保溫2小時，靜置，分層，分出有機相，稀鹽酸水洗至中性，蒸出溶劑得到式2所示的中間體2-丁基苯并呋喃粗品，經減壓蒸餾得到2-丁基苯并呋喃的精品，所式2所示結構；
E、在-20℃至-15℃條件下，向對甲氧基苯甲酰氯、三氯化鋁和鹵代烴的混合物中，滴加入步驟D中得到的式2所示的中間體2-丁基苯并呋喃精品，保溫反應1-8小時，再加入三氯化鋁進行回流、淬滅，得到式6所示的化合物；
F、將步驟E中得到的式6所示的化合物與碘、低碳醇、水與碳酸鉀混合，在40-65℃反應8-10小時，加入亞硫酸鈉淬滅反應，調節(jié)體系為酸性，抽濾得到式7所示的化合物；
G、將步驟F中得到的式7所示的化合物與2-氯-N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽、碳酸鉀、水和甲苯混合均勻，攪拌反應4h，靜置，分層，水洗有機相，用鹽酸調節(jié)有機相pH為1-2，在- 0.09至-0.08MPa/40-65℃條件下蒸出溶劑，得到如式1的鹽酸胺碘酮粗品；
H、將步驟G中得到的鹽酸胺碘酮粗品，溶于二氯甲烷與甲醇的混合液中，過硅膠柱，經丙酮回流打漿精制，得到鹽酸胺碘酮精品。
[1] CN201710595820.3一種鹽酸胺碘酮的制備方法
[2] CN200510127516.3鹽酸胺碘酮分散片及其制備方法
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考