135-07-9 / 甲氯噻嗪的制備

背景及概述^[1-2]

噻嗪類利尿劑用于治療高血壓已有40余年的歷史。抗高血壓和降脂治療預(yù)防心臟病試驗(yàn)(ALLHAT)等大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，利尿劑作為降壓藥物，不論單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用，都有明確的療效，且價(jià)格低廉，特別適用于老年人單純收縮期高血壓、肥胖及高血壓合并心力衰竭的病人，以及重癥高血壓的聯(lián)合治療。因此，世界衛(wèi)生組織和國(guó)內(nèi)最新發(fā)布的高血壓指南都將利尿劑作為高血壓治療的一線藥物。

基于我國(guó)多數(shù)地區(qū)經(jīng)濟(jì)尚不發(fā)達(dá)的國(guó)情，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)費(fèi)用-效益比考慮，這一點(diǎn)對(duì)高血壓治療藥物的選擇有重要指導(dǎo)意義。目前國(guó)內(nèi)常用于降壓治療的利尿劑可供選擇的不多，除吲達(dá)帕胺外，主要是氫氯噻嗪，其副作用是劑量依賴性的。目前藥品說明書推薦用量為50～100mg分次服用，其有關(guān)資料主要源于20世紀(jì)80年代以前的臨床試驗(yàn)結(jié)果。甲氯噻嗪片1天1次口服治療中國(guó)人輕、中度原發(fā)性高血壓，能有效降低DBP和SBP，降壓效果與氫氯噻嗪相近，安全性和耐受性良好。

甲氯噻嗪是噻嗪類利尿藥，臨床上用于各種水腫、各期高血壓及尿崩癥，常與降壓藥地舍平合用治療高血壓。甲氯噻嗪難溶于水，藥物特點(diǎn)決定了甲氯噻嗪在人體生物利用度方面存在著體內(nèi)吸收問題，直接影響藥物的藥效，由于藥物溶出度低直接導(dǎo)致人體生物利用度低，藥品療效得不到有效保障；甲氯噻嗪溶出度常常出現(xiàn)過低的情況，藥品生產(chǎn)質(zhì)量得不到有效保證，藥品溶出效果不令人滿意。

目前含有甲氯噻嗪的制劑中，溶出度通常只有65%左右，一般通過改進(jìn)處方，選用適當(dāng)?shù)恼澈蟿⒈澜鈩⒅軇倪M(jìn)原輔料混合工藝等來提高藥物的溶出度，但效果均不是很理想。

臨床應(yīng)用^[3]

本品作用同氫氯噻嗪。適用于治療各種水腫，對(duì)心源性水腫療效較好，亦用于治療各期高血壓及尿崩癥。

用法和注意事項(xiàng)^[3]

用于利尿，成人每日1次，每次2.5～10mg口服。用于降血壓，成人每日1次，每次2.5～5mg口服，2h起效，6h達(dá)高峰，作用持續(xù)24h以上。治療高血壓一般與降壓藥合用。

制備^[4]

一種分離(R)-芐氟噻嗪和(S)-芐氟噻嗪的HPLC方法，色譜參數(shù)如下：

色譜柱：C18色譜柱(4.6mm×250mm，5μm)；

流動(dòng)相A相：體積比為70：25：5的水-乙腈-四氫呋喃溶液，其中含有20mM(1R，2R)-2-氨基環(huán)戊烷甲酸乙酯；

流動(dòng)相B相：乙腈；

梯度洗脫程序：0～5min，0％B；5～30min，0％～80％B；30～40min，80％～0％B；

流速：1.2mL/min；

柱溫：35℃。

含量測(cè)定^[5]

1.HPLC法

取供試品50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量振搖使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各5ml，分別置25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。按色譜條件操作，用外標(biāo)法計(jì)算含量。

2.UV法　

精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各2ml，分別置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述溶液各10ml，分別置25ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。照紫外分光光度法，于268nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算含量。

3..精密度試驗(yàn)　

取含量測(cè)定HPLC法項(xiàng)下供試品稀釋后的溶液(批號(hào)A)，連續(xù)6次進(jìn)樣測(cè)定，RSD為0.7%。

4..重復(fù)性試驗(yàn)　

取同一批樣品(批號(hào)A)，分別稱取5份，按照含量測(cè)定項(xiàng)下HPLC法操作，RSD為0.6%。

5..穩(wěn)定性試驗(yàn)　

將放置4小時(shí)和24小時(shí)的含量測(cè)定HPLC法項(xiàng)下A批號(hào)樣品溶液進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)新配制對(duì)照品溶液，測(cè)定結(jié)果基本與原始的測(cè)定的結(jié)果一致，日內(nèi)RSD=0.84(n=3)，日間RSD=0.95(n=3)。

6..破壞性試驗(yàn)　

取30%雙氧水(H2O2)溶液、濃鹽酸(HCl)、飽和氫氧化鈉(NaOH)溶液各0.1ml，分別置5ml量瓶中，加供試品溶液(作為a液)至刻度，分別為b、c、d液，室溫放置2、24小時(shí)。取供試品溶液于60℃加熱2小時(shí)后，室溫放置24小時(shí)，為e液。分別對(duì)放置2、24小時(shí)的4種溶液進(jìn)行HPLC分離試驗(yàn)，結(jié)果表明本色譜條件可以將甲氯噻嗪與各種條件下降解的有關(guān)物質(zhì)分離。以a液為對(duì)照，按外標(biāo)法計(jì)算，放置2小時(shí)和24小時(shí)b、c、d、e液的主成分甲氯噻嗪已分別降至99.6%、97.7%、99.4%、0.0%和99.1%、86.9%、99.1%、0.0%。

主要參考資料

[1] CN201310145199.2一種甲氯噻嗪固體分散體及其制備方法

[2] 甲氯噻嗪片治療輕中度原發(fā)性高血壓的療效和安全性

[3] 常用新藥精匯手冊(cè)

[4] CN201811595539.0一種分離(R)-甲氯噻嗪和(S)-甲氯噻嗪的高效液相色譜方法

[5] 甲氯噻嗪含量及有關(guān)物質(zhì)的HPLC法測(cè)定