23357-52-0 / (S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的應用

背景及概述^[1][2]

手性胺是眾多具有重要生物活性化合物分子結構中的組成部分，在天然生物堿和氨基酸及其衍生物、藥物、除草劑和殺蟲劑等分子中都存在著這一結構片段。同時，光學純的胺在現代藥物中是一類重要的合成砌塊，也是極具應用價值的拆分劑。(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺及其衍生物是一類重要的藥物合成中間體. (S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺CAS號23357-52-0，化學式C₁₀H₁₃N。分子量147.21700。密度1.01，沸點250ºC，閃點>110ºC，折射率1.565。目前制備光學純(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的方法有兩種：1）制備出外消旋的胺再拆分；2）采用不對稱催化氫化反應直接獲得。

應用^[1-3]

(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺及其衍生物是一類重要的藥物合成中間體，一直以來在新藥合成領域發揮著重要作用。其應用舉例如下：

1. 合成酰基保護的4- 氨基-3，4- 二氫-1（2H）-萘酮類化合物，如圖1所示：

圖1（a）化合物是一類治療肥胖癥及精神性疾病藥物的中間體，圖1（b）化合物是一類酪氨酸激酶Jak3抑制劑，對器官移植、自身性免疫疾病及肥大細胞介導的疾病具有良好的治療效果，圖1（c）化合物是抗抑郁癥的暢銷藥物舍曲林，這些化合物結構中都含有四氫萘胺結構片段。有研究采用光學純的（s）-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和（R）-1，2，3，4- 四氫-1-萘胺為起始原料，與乙酸酐、苯甲酰氯和鄰苯二甲酸酐進行酰化反應，再經氧化反應得到具有光學活性的氨基萘酮3和6，在后續的還原反應中，期望在分子中已有手性中心的誘導下，能夠實現對羰基的立體選擇性還原，從而構建新的手性中心.在不同酰基保護下的氨基萘酮3 和6中的羰基經硼氫化鈉（NaBH4）或二異丁基氫化鋁還原反應，結果顯示，在空間位阻相對較大的鄰苯二甲酰基保護下，經二異丁基氫化鋁還原后得到的氨基醇4ca和7ba的非對映異構體過量百分比分別為92.6％ 和98.2％，其構型經二維核磁共振氫譜的核磁歐沃豪斯效應推斷皆為順式構型，反應線路如式所示：

2. 合成(1S，3aR，6aS)-八氫環戊二烯并[c] 吡咯-1-羧酸叔丁酯。合成方法如下：用1-芐基-L-脯氨酸與2-氨基二苯甲酮縮合得手性助劑2-[N-(N'-芐基-L-脯氨酰) 氨基] 二苯甲酮(2)。2 與甘氨酸、六水合氯化鎳絡合可制得2 的甘氨酸席夫堿Ni( Ⅱ ) 配合物3。3 作為一種手性助劑，由于手性脯氨酸基團的空間效應，在強堿條件可通過醇醛縮合、Michael 加成、Mannich 反應等合成各種手性純度高的氨基酸衍生物。由此，在無水甲醇鈉作堿和DMF 為溶劑條件下，3 作為親核試劑與1-環戊烯甲醛發生Michael 加成，立體選擇性得Ni-(S)-2-[N-(N'-芐基-L-脯氨酰) 氨基] 二苯甲酮-(2-甲酰基) 環戊基甘氨酸絡合物(4)。金屬絡合物4 在氯化氫的甲醇溶液中可發生水解，游離出羧基和亞胺，同時可實現2 的高效回收；該亞胺在酸性條件下極不穩定，可進一步形成游離氨基；游離氨基又與醛基發生分子內脫水，成環形成烯胺衍生物(3aR，6aS)-1，3a，4，5，6，6a-六氫環戊二烯并[c] 吡咯-1-羧酸(5)，并保持熱力學穩定的優勢構象。5 在鈀炭作用下氫化還原可得(3aR，6aS) -八氫環戊二烯并[c] 吡咯-1-羧酸(6)，6 在水相中與二碳酸二叔丁酯反應實現氨基的Boc 保護，再通過(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的拆分，即可得光學純(1S，3aR，6aS)-2-( 叔丁氧羰基) 八氫環戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(7)。以4-二甲胺基吡啶為催化劑，7與二碳酸二叔丁酯反應生成(1S，3aR，6aS)-2-( 叔丁氧羰基) 八氫環戊二烯并[ c] 吡咯-1-羧酸叔丁酯( 8)。8 再經甲磺酸脫氨基保護和成草酸鹽制得1。本路線反應條件溫和，無需特殊的低溫無氧反應裝置，僅需通過重結晶即可實現純化；此外，中間體2 和拆分試劑(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺均可反復回收套用，反應立體選擇性和拆分效率高，成本較低，以3 計總收率可達40％，適用于工業化制備。1 的合成路線見圖。

制備 ^[2，4-5]

步驟1：手性源合成得到外消旋的1，2，3，4-四氫-1-萘胺

由四氫萘酮合成3，4二氫化萘-1（2H）酮肟，然后進行氫化還原得到外消旋的1，2，3，4-四氫-1-萘胺，具體如下：

步驟2：催化氫化合成1，2，3，4-四氫-1-萘胺的酒石酸鹽

文獻報道光學純的1，2，3，4-四氫-1-萘胺可以進行催化外消旋化，但并未用此方法大批量合成該胺，于是考慮將化學拆分和催化外消旋化的步驟加入催化氫化合成1，2，3，4-四氫-1-萘胺的方法。而且在酒石酸或脯氨酸存在下，反應速率大大加快，且產物為氨鹽，不易變質。1，2，3，4-四氫-1-萘胺常溫下為無色液體，空氣中放置短時間變成白色固體。原因在于1，2，3，4-四氫-1-萘胺常溫下為固體，非常純的情況下為液態無法結晶為固體，且在空氣中極易變質，由該物質的氣質聯用數據得知變質后產物主要為1，2，3，4-四氫-1-萘胺和二氫化萘的混合物。

步驟3：光學純(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的合成

如圖，如果第一步酮肪催化氫化是在D一酒石酸存在下進行反應的，則三次重結晶得到光學純的(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的D-酒石酸鹽，單步收率為29.7-40%。然后合并多次重結晶的濾液，并用碳酸鈉溶液調至pH值為11，再用乙酸乙酯從水溶液中將1，2，3，4-四氫-1-萘胺萃取出來，濃縮除去乙酸乙酯，將粗產物溶于甲苯后按照摸索出的條件催化外消旋化。而將得到的外消旋1，2，3，4-四氫-1-萘胺制成D一酒石酸鹽后繼續拆分，單步收率為28.7-40%。繼續合并濾液堿化、催化外消旋化，多次循環。最后合并所有1，2，3，4-四氫-1-萘胺的酒石酸鹽堿化提純出光學純的(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺，單步收率86.7-89%。

主要參考資料

[1] 王超, 黃焰根, 孟衛東. ?；Ｗo的 4-氨基-3, 4-二氫-1 (2H)-萘酮的立體選擇性還原反應[J]. 東華大學學報: 自然科學版, 2013 (1): 70-76.

[2] 石予白, 馬少華, 張玉琳, 等. (1S, 3aR, 6aS)-八氫環戊二烯并 [c] 吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的合成[J]. 中國醫藥工業雜志, 2014, 45(11): 1012-1015.

[3] 王超. 光學純的 1, 2, 3, 4-四氫-1-萘胺及其胺醇衍生物的制備[D]. 東華大學, 2012.