162011-90-7 / 羅非昔布的主要用途

背景及概述^[1]

羅非昔布(rofecoxib)，化學名為4-［4-(甲磺酰基)苯基］-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，商品名為Vioxx，本品是一種選擇性COX-2抑制劑，用于治療骨關節炎，控制成人銳痛和痛經，但胃腸道不良反應如潰瘍、出血和穿孔等可顯著減少。雖然羅非昔布由于心血管安全風險而撤市，但其優異的鎮痛抗炎活性仍然具有很大的研究價值和廣闊的應用前景，因此尋找具有更高藥理活性或更低毒副作用的羅非昔布衍生物仍然具有重要的研究價值。

藥效學^[1]

傳統的NSAIDs對COX的抑制無選擇性，對COX-1及COX-2都有一定程度的抑制作用。COX能催化花生四烯酸途徑中前列腺素的合成，其中COX-2主要介導疼痛及炎癥應答，是NSAIDs發揮抗炎鎮痛的靶酶；而COX-1涉及到正常的生理活性如胃粘膜保護作用及維持腎血流量。本品可選擇性地抑制COX-2，在一重組酶測定中，本品抑制重組COX-2的IC50為1.8×10-8mol/L，而抑制COX-1的IC50為1.5×10-5mol/L，選擇性>800倍。在體內的全血測定中，單劑量羅非昔布抑制COX-2的IC50為7.7×10-7mol/L，而將用藥劑量增到1000mg后對COX-1仍無抑制作用，相比賽來昔布(celecoxib)對COX-2的抑制有更高的選擇性。此外本品還具有解熱作用，動物實驗證明，1～3mg/kg的羅非昔布和3mg/kg的雙氯芬酸在用藥70～90min后都能降低由脂多糖引起的發熱。

藥代動力學^[1]

口服本品25mg的血漿峰濃度(Cmax)為207μg/L，達峰時間為2～3h，AUC為3268μg·h/L。多次用藥后，4d后達穩態，其Cmax為321μg/L，AUC為4018μg·h/L。在治療范圍內，Cmax及AUC的值與用藥劑量呈正比，而大于50mg/d時，這種正相關將減少，原因是本品的水溶性較低。口服本品12.5，25及50mg后平均生物利用度約為93%。當血漿濃度在0.05～25mg/L內，大藥有87%與血漿蛋白結合，口服本品12.5mg及25mg后，血漿清除率分別為8.46L/h及7.2L/h，其穩態表觀分布容積分別約91L和86L，穩態時t1/2約17h。本品大部分經肝臟代謝，在尿中未經代謝的<1%，主要代謝物為順式二氫衍生物、反式二氫衍生物及一羥化衍生物的

葡萄糖醛酸結合物。

用途^[2]

羅非昔布臨床用于骨關節炎、急性疼痛和原發性痛經。

用法與用量^[2]

口服：成人骨關節炎，每次12.5mg，每日1次。最大劑量每日25mg。

成人急性疼痛及原發性痛經：每次25～50mg，每日1次。可連服5天。

不良反應^[1]

該藥較易耐受，很少出現嚴重的胃腸道反應如潰瘍、出血及胃穿孔。常見的不良反應有上呼吸道感染、惡心、頭痛、腹瀉、胃灼熱、消化不良、腹痛、水

腫、高血壓、眩暈、流感樣癥狀、泌尿道感染、鼻竇炎、背痛、體乏及支氣管炎等。

藥物相互作用^[1]

本品對體液及電解質有影響，所以在合用ACE抑制劑以及利尿劑時應注意，以免本品可能產生拮抗上述兩類藥物的抗高血壓效果。本品對血小板功能沒有影響，所以可以與小劑量的阿司匹林合用，但是值得提的是合用后胃腸道不良反應的發生率比單用時要高。本品可以提高鋰鹽、甲氨蝶呤的血藥濃度，合用時應慎重。利福平及非特異性藥酶誘導劑可使本品代謝加快。該藥主要通過胞質酶還原生成二氫衍生物而代謝，只有少部分經過肝藥酶P-450系統代謝，所以與P-450抑制劑如氟康唑等合用時，不太會使本品的血藥濃度升高很大，同時本品對氟康唑、潑尼松、潑尼松龍、口服避孕藥、西咪替丁、地高辛等的藥效學和藥動學的影響不大。與華法林合用，有可能引起胃腸道出血及凝血時間延長。

用藥注意事項^[1]

使用該藥可能引起過敏反應，所以已知對該藥或對制劑中的成分有過敏的患者應該禁用。該藥與其他NSAIDs有交叉過敏反應，對于阿司匹林過敏的患者應禁用，同時應注意有哮喘史患者會產生支氣管痙攣。該藥很少出現致死性的胃腸道潰瘍、出血及穿孔等，不過對于有胃腸道出血及潰瘍史患者、老年人、吸煙者及嗜酒者應密切注意，這些人群引起出血的危險度較高。中度肝功能不全患者AUC大約可增加69%，但藥廠沒有說明是否需要調整劑量，對于嚴重肝功能不全者不宜用。老年患者的AUC升高大約34%，黑人比白人要高10%～15%，但單就年齡和人種不需要調整劑量，不過年齡大于65歲的患者起始就應使用最低推薦劑量。

應用本品時，應考慮到對腎臟有可能造成直接的或間接的損害，當患者患有心衰、肝功能不全、有脫水癥狀，使用利尿劑、ACE抑制劑或血管緊張素抑制劑，或者老年人有更高的危險性。致畸作用定為C級。本品還可能導致胎兒動脈導管過早關閉，所以在妊娠后期應避免使用。動物實驗中，本品可以進入乳汁，然而在人體中有待于進一步研究。考慮到對嬰兒的安全性，在哺乳期應停止授乳，或者哺乳婦女自己停止使用該藥。

制劑^[1]

口服混懸液：含羅非昔布12.5mg/5ml或25mg/5ml。口服片劑：每片含羅非昔布12.5mg或25mg。

制備^[1]

1）1-［4-(甲硫基)苯基］-乙酮(3)

中間體3的合成為典型的傅-克酰基化反應，影響反應收率的因素主要有溶劑、溫度等。以二氯甲烷、氯仿和不加有機溶劑所得中間體3的收率分別為96%、95%、75%。溶劑多選用二氯甲烷或氯仿，采用無溶劑法在滴加乙酰氯時大量放熱，使反應溫度較難以控制，副產物增加，收率降低。二氯甲烷較氯仿沸點更低，生產中極易揮發不易回收，因此選用氯仿做溶劑。對酰基化反應在-5℃、0℃、5℃、10℃的溫度下對收率的影響進行了探索，收率分別為90%、98%、86%、72%。

綜上所述，對甲硫基苯乙酮以三氯甲烷為溶劑，控溫0℃反應約1h，收率98%。將無水AlCl3(6.5g，0.049mol)快速加入CHCl3(50mL)然后置入100mL干燥的三頸瓶中，攪拌，冰鹽浴冷至-5℃，再稱取乙酰氯(3.82g，0.049mol)混溶于少量三氯甲烷，轉入滴液漏斗，-5℃環境下滴入三頸瓶反應液中。稱取化合物2(5.08g，0.041mol)溶于5mL三氯甲烷中，緩慢滴入反應液，并控溫于0℃，滴畢繼續攪至反應完全。(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1，TLC監測至反應完全)。將反應液傾入冰水中邊攪邊加濃鹽酸約13mL，有機層水洗，濃縮蒸出三氯甲烷，乙醇重結晶得白色針狀結晶，抽濾得化合物3(6.66g，收率98%)。

2）1-［4-(甲磺酰基)苯基］-乙酮(4)

化合物3首先氧化生成中間體對甲基亞砜基苯乙酮繼而被氧化成產物4。通過TLC能清楚的檢測到此轉化過程。影響收率的因素主要有催化劑的用量、反應溫度及后處理方法等。化合物3與催化劑濃硫酸摩爾比為5∶1或6∶1時反應收率較高，增加濃硫酸用量副產物增加，減少濃硫酸用量反應時間延長，收率降低。

溫度為60～80℃之間收率較高。反應完全后濃縮，冷至室溫析出固體，抽濾、水洗得產物，但母液里仍然殘留不少的產物，通過多次結晶仍無法完全得到產物，因此嘗試反應完全后冷至室溫，攪拌下緩慢加入冰水，即有固體產物析出，通過抽濾、水洗得到產物。此法可使產物基本完全析出，收率達99%，取得較好的效果。化合物3(5.5g，0.033mol)溶于15mL冰醋酸中，室溫攪拌下加入30%雙氧水(8.5mL，0.0825mol)，攪拌及冰浴冷卻下緩慢滴入濃硫酸(1mL，0.0055mol)，滴畢加熱至70℃，反應1.5h，TLC監測反應完全，攪拌下緩慢加入足量冰水，抽濾、水洗、干燥得化合物4(6.5g，收率99%)，mp124～125℃。

3）2-溴-1-［4-(甲磺酰基)苯基］-乙酮(5)

化合物4(2.0g，0.01mol)置入100mL三頸瓶中，加入10mL冰醋酸，常溫攪拌下滴入1滴48%氫溴酸，攪拌5min。量取0.5mL(0.01mol)液溴溶于5mL冰醋酸中配成液溴-冰醋酸混合溶液，然后裝入滴液漏斗。常溫攪拌下滴入反應瓶中約10%的量(0.5mL)，體系呈橙黃色。升高溫度至55℃，0.5h后反應體系由橙黃變白，降溫至25℃緩慢滴入剩余液溴-冰醋酸混合溶液，30min滴完。25℃條件下繼續反應2hTLC監測反應完全，將反應液倒入足量冰水中，析出固體，抽濾、水洗、干燥得到化合物5(2.35g，收率85%)，mp129～131℃。

4）羅非昔布(1)

苯乙酸(2.0g，0.015mol)溶于60mLDMF，加入50%氫氧化鈉(0.8mL，0.015mol)，攪拌1h，加入化合物5(3.45g，0.0125mol)，TLC監測至反應完全，向反應液中加入3.8mL二異丙胺，于60℃反應4h，再加入2mol/L鹽酸調pH至酸性，反應混合物在冰浴條件下攪拌，緩慢滴入少量水即得到大量淡黃色固體，抽濾、水洗、干燥得目標產物1(3.56g，收率76%)，mp208～209℃；IＲ(KBr)：1747(C=O)，1149(C-O)，

主要參考資料

[1] 羅非昔布的藥理及臨床研究

[2] 全科醫生藥物手

[3] 羅非昔布的合成工藝優化