82159-09-9 / 服用依帕司他注意事項

【背景及概述】^[1][2]

早在19 5 9 年就發現患有白內障的糖尿病大鼠晶體內含有山梨醇，首次將多元醇通路和糖尿病慢性并發癥聯系起來。以后的許多研究都證明，多元醇通路的異常激活與糖尿病慢性并發癥密切相關。經過多年的研究，目前對多元醇通路異常激活引起糖尿病慢性并發癥的分子機制已有了較深人的認識。研究表明，醛糖還原酶是多元醇代謝途徑中的重要介質，而山梨醇在神經細胞內的蓄積會造成神經元的變性和腫脹、功能下降。醛糖還原酶的激活被認為是導致糖尿病并發癥的一個重要原因，臨床上能夠抑制醛酶還原酶已成為治療糖尿病并發癥的一個方向。

依帕司他( Epal resta t ) ，化學名5-[ ( 1E，2E) -2-甲基-3-苯基-2-丙烯叉基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，是由小野公司在1992年上市的新型醛糖還原酶抑制劑，用于治療糖尿病及其并發癥，如神經病變、角膜上皮病變、視網膜病變和微血管病變。依帕司他作為其代表藥物可通過可逆性抑制醛糖還原酶的活性來減少果糖和山梨醇在細胞內的堆積，恢復Na+-K+-ATP 酶和肌醇的活性，增加內皮細胞NO 的形成，抑制蛋白激酶C信號通路、內皮細胞的黏附、高糖介導的中性粒細胞和內皮黏附因子的表達，減少糖尿病患者的羧甲基賴氨酸產物，從而治療糖尿病及其并發癥等疾病。

【藥理作用】^[3]

依帕司他為醛糖還原酶的非競爭性抑制劑，可逆地抑制與糖尿病性并發癥的發病機制相關的多元醇代謝中葡萄糖轉化為山梨醇的醛糖還原酶而發揮作用，能顯著改善患者的自覺癥狀和神經功能障礙，提高其運動神經傳導速度和自主神經機能。

【藥代動力學^[4]

依帕司他在機體內氧化降解為苯環的單羥、雙羥體經膽汁和尿排泄，反復給藥無蓄積。

【適應癥^[3]

依帕司他用于預防、改善和治療糖尿病并發的末梢神經障礙(麻木感、疼痛)、振動感覺異常及心搏異常。

【規格】^[4]

片劑：50mg。100mg。

【用法用量】^[3]

成人通常每次50mg，一日3次，飯前口服。隨年齡及癥狀適當增減。

【不良反應】^[3]

1. 過敏：偶見紅斑、水泡、皮疹、瘙癢。

2. 肝臟：偶見膽紅素、GPT(ALT)、GOT(AST)、γ-GPT(GGT)升高。

3. 消化系統：偶見腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、食欲不振、腹部脹滿感、胃部不適。

4. 腎臟：偶見肌酐升高。

5. 其他：極少見眩暈、頭暈、頸痛、乏力、嗜睡、浮腫、腫痛、四肢痛感、麻木、脫毛。

【注意事項】^[3]

1. 服用本品后，尿液可能呈現褐紅色，此為正常現象，因此有些檢測項目中可能會受到影響。

2. 連續服用本品12周無效的患者應考慮改換其他療法。

3. 偶見肌酐、膽紅素及氨基轉移酶升高等，應定期檢查肝功能。肝腎功能不全者慎用。

【禁忌】^[3]

1. 對本藥過敏者禁用。

2. 妊娠及哺乳期婦女禁用。

【制備】^[5]

以甘氨酸、二硫化碳和氯乙酸鈉為原料反應制得3-羧甲基若丹寧，以苯甲醛和丙醛反應制得α-甲基肉桂酸，最后用濃氨水將二者進行縮合，得到依帕司他。利用上述合成方法，成功制得目標化合物，總收率達60. 7%。結論： 該合成工藝不僅原料易得，操作簡單，而且總收率高，是適合工業化生產依帕司他的良好工藝。

【主要參考資料】

[1] 王楊, 劉暢. 依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的療效及機制[J]. 中國老年學雜志, 2015, 35(1): 93-95.

[2] 鄭琪蓉, 蘇青. 依帕司他的藥理作用及臨床應用[J]. 中國新藥與臨床雜誌, 2006, 25(11): 876-884.

[3] 新編臨床藥物學

[4] 實用處方及非處方藥物大全

[5] 盛榮, 劉滔, 胡永洲. 依帕司他的合成工藝改進[J]. 浙江大學學報 (醫學版), 2003, 32(4): 356-358.