2105-94-4 / 4-溴-2-氟苯酚的制備方法

背景及概述^[1]

4-溴-2-氟苯酚是一種苯酚衍生物。苯酚化合物以及衍生物作為一類重要的基礎原料，在各類有機偶聯反應中有著廣泛的應用，如Ullman反應、Suzuki反應等。而其中2-氟代苯酚化合物更是一類重要的有機含氟中間體，其在藥物化學、農藥化學以及材料化學等領域具有廣泛應用。因此，對苯酚化合物的定向選擇性氟化是構建含氟砌塊的重要手段。

在芳烴化合物中引入氟原子可以顯著增加化合物的穩定性，同時也改善其脂溶性和疏水性，促進其在生物體內吸收與傳遞，使生理作用發生變化，所以很多含氟醫藥和農藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點，這使它在新醫藥、農藥品種中所占比例越來越高。另外含氟染料、含氟表面活性劑、含氟織物整理劑、含氟涂料等分別成為各自精細化工領域的高附加值、有發展前景的品種。正是由于碳氟鍵的特殊性，有機分子特別是芳烴中引入氟原子顯得尤為重要卻也挑戰重重。

制備^[1-2]

報道一、

將1mmol對溴苯酚加入4ml的10％醋酸水溶液中，向其中加入1.5 mmolSelectfluor，0.05mmol Eosin Y，室溫下12W藍光照射反應6小時，反應結束后，反應液中加入飽和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有機層經過無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸干，即得化合物粗品。將化合物粗品進硅膠柱層析，以乙酸乙酯和石油醚的體積比為1：9的溶液為流動相， TLC跟蹤收集Rf值為0.3-0.5的洗脫液，收集得到的洗脫液經減壓除去溶劑，干燥，得到4-溴-2-氟苯酚130mg(收率68％)。¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(dd,J＝10.0,2.3Hz, 1H),7.21–7.12(m,1H),6.91(t,J＝8.9Hz,1H),5.44(s,1H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ151.87(s),149.95(s),142.85(d,J＝14.0Hz),127.94(d,J＝3.7Hz),119.12(s),118.95(s),118.59(d, J＝2.2Hz),111.62(d,J＝8.1Hz).¹⁹F NMR(471MHz,CDCl₃)δ -137.33(s).HRMS(ESI+):Calculated for C6H4BrFO:[M+H]+190.9430， found190.9433.

報道二、

[1]將2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亞銅0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三鉀4.240g(20.0mmol)，4-溴苯酚2.064g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml燒瓶里。混合物在氮氣保護下加熱至80℃反應24小時后TLC檢測反應結束，加入50ml乙酸乙酯稀釋、水洗萃取，取有機相干燥后減壓脫去溶劑，剩余物經柱層析[GF254硅膠；100–200目；展開劑為V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分離提純，收集含有產物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得得到2-(4-溴苯氧基)吡啶1.99g(80％收率)。

[2]在一密閉的反應容器內加入2-(4-溴苯氧基)吡啶(1.245g,5.0mmol)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代雙苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反應混合物在80℃攪拌反應，TLC跟蹤檢測，5h反應完全。停止反應，混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾后減壓除去溶劑，剩余物經柱層析[GF254硅膠；100–200目；展開劑為V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分離提純，收集含有產物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得1.03g純品2-(2-氟-4-溴苯氧基) 吡啶，產率77％。

[3]將2-(2-氟-4-溴苯氧基)吡啶267mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氬氣保護下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫后減壓脫去甲苯，所得殘留物在氮氣保護下加入新鮮配制的乙醇鈉溶液18mL(由金屬鈉0.69g(30.0mmol)溶于18mL無水乙醇中得到)，然后加熱至回流，攪拌反應1小時，所得反應液蒸除溶劑后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓脫去溶劑，用柱層析色譜法(淋洗液配比：石油醚對乙酸乙酯體積比20：1)分離，收集含有產物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到4-溴-2-氟苯酚155.8mg(氣相色譜檢測，82％收率)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201911158220.6 一種苯酚類化合物鄰位直接氟化的方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201510121917.1 一種合成2-氟代苯酚化合物的方法