2273-93-0 / 2,6-二氯-7-甲基嘌呤的制備

背景及概述^[1]

2,6-二氯-7-甲基嘌呤可用作醫藥合成中間體。如果吸入2,6-二氯-7-甲基嘌呤，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

制備 ^[1-2]

2,6-二氯-7-甲基嘌呤的制備包括如下幾個步驟：

步驟1：化合物27的合成

將黃嘌呤（26,1.00g，6.58mmol）和POCl 3（6.20mL，66.8mmol）在室溫下混合，然后在氬氣下緩慢加熱至50℃。在劇烈攪拌下，向反應混合物中逐滴加入DBU（5.96mL，39.9mmol）。將混合物加熱至回流（108℃）6小時（120分鐘后，所有黃嘌呤溶解，反應混合物形成棕色溶液）。然后將反應混合物冷卻至50℃并在劇烈攪拌下緩慢轉移至冰水（70g）中。將得到的棕色溶液用50％NaOH水溶液中和至pH = 4，然后通過硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯（2×40mL）萃取淡黃色水溶液。合并有機萃取物并在真空下濃縮。得到黃色固體化合物27（432mg，收率35％）。

步驟2：2,6-二氯-7-甲基嘌呤

將二氯嘌呤27（1.36g，7.20mmol）溶液溶解在丙酮（22.7mL）中，在室溫下加入碳酸鉀（1.49mg，10.8mmol）。加入甲基碘（537μl，8.67mmol）并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。濃縮反應混合物，向殘余物中加入水并攪拌攪拌5分鐘，然后用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。將合并的有機層在MgSO 4上干燥，過濾并減壓濃縮。通過柱色譜法純化粗殘余物。得到灰白色固體2,6-二氯-7-甲基嘌呤（952mg，65％，化合物29），是形成的主要產物。

應用

2,6-二氯-7-甲基嘌呤可用作醫藥合成中間體。如發生以下反應：

具體步驟為：在室溫下，向2,6-二氯-7-甲基嘌呤（化合物29，1.21g，5.96mmol）的DMSO（15mL）和2,4-二甲氧基芐胺（1.16mL，7.74mmol）中的溶液中加入DIPEA（1.78mL，8.91mmol）并在6小時時攪拌。相同的溫度向反應混合物中加入H2O（20mL）并充分搖動，觀察到白色沉淀。將混合物在0℃冷卻20分鐘，通過濾紙過濾，并用水（3x）洗滌固體。將沉淀物干燥，得到化合物30（1.79g，90％），為白色固體。

¾-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51-6.39 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); LCMS (m/z) [M+H]⁺333.24.

主要參考資料

[1] WO2018137036 SUBSTITUTED BICYCLIC PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF