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2,4,5-三氟芐基溴是合成西他列汀的重要中間體。西他列汀是默克公司開發(fā)的首個(gè)二肽基肽酶-IV（DPP－IV）抑制劑，2006 年10 月經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療非胰島素依賴型（Ⅱ型）糖尿病。以1,2,4-三氟苯為原料經(jīng)過(guò)溴甲基化制得2,4,5-三氟芐基溴，該路線三廢較多，需要使用劇毒氰化物，工藝具有一定安全隱患。2,4,5-三氟芐基溴制備反應(yīng)式見(jiàn)下圖。
圖1 2,4,5-三氟芐基溴制備反應(yīng)式
將鹽酸放入反應(yīng)瓶中，低溫下投多聚甲醛、溴化鈉， 常溫滴加1,2,4-三氟苯，控制滴加速度，若干小時(shí)內(nèi)完成；升溫至設(shè)定溫度，保溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)。將碎冰投入稀釋瓶中，放入反應(yīng)液，控制溫度＜60 ℃，靜止分層；取有機(jī)層，稀酸處理；有機(jī)層加碳酸鈉溶液中和，靜止分層；有機(jī)層精餾得溴芐物。收率85％，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%以上。
在250ml的四口反應(yīng)瓶中加入98％硫酸100ml,降溫到20C,加入多聚甲醉21.3g（相當(dāng)千單體甲醒0.71mol)，溴化鈉44.8g(0.766mol)，最后加入1,2,4-三氟苯50.8g(0.385mol), 40C保溫反應(yīng)10小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，分出有機(jī)層，水洗至中性，干燥后減壓蒸館再精館，得到2,4,5－三氟芐溴58.8g,含量99.8%，收率84.7%。
考察反應(yīng)原料配比和時(shí)間對(duì)合成2,4,5-三氟芐溴收率的影響，1,2,4-三氟苯與多聚甲醛配比較高時(shí)，反應(yīng)收率較低、副產(chǎn)物生產(chǎn)量較大，較佳配比為m(C6H3F3):m(多聚甲醛)=1.0:0.875～0.865；較佳反應(yīng)時(shí)間為10 h。反應(yīng)時(shí)間小于10 h，反應(yīng)不完全；而反應(yīng)10 h 以上，則有較多的副產(chǎn)物產(chǎn)生。
考察了反應(yīng)溫度對(duì)合成2,4,5-三氟芐溴收率的影響，反應(yīng)溫度在40 ℃時(shí)，能得到反應(yīng)收率高、產(chǎn)品純度好的結(jié)果。溫度過(guò)低時(shí)反應(yīng)活性低，溫度過(guò)高時(shí)易產(chǎn)生副反應(yīng)，因此反應(yīng)溫度較佳為40 ℃。
[1] CN200910152771.1
[2]胡靜, 2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究進(jìn)展[J] 化學(xué)研究與應(yīng)用.Vol.26,No. 8.Aug,2014,1171-1182