65-28-1 / 甲磺酸酚妥拉明的藥理作用

背景及概述^[1][2]

甲磺酸酚妥拉明(PhentolamineMesylate)又名甲磺酸芐胺唑啉，立其丁 (Regitine)，化學名稱：3-〔〔(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基〕(4-甲苯基)氨基〕 苯酚甲磺酸鹽，甲磺酸酚妥拉明為α-受體阻斷藥，通過阻斷α-受體和間接激動β-受體，迅速使周圍血管擴張，可顯著降低外周血管阻力，增加周圍血容量，改善微循環。甲磺酸酚妥拉明對心臟有興奮作用，使心肌收縮力增加、心率加快、心輸出量增加。臨床主要用于治療肺充血或肺水腫的急性心力衰竭、血管痙攣性疾病、手足發紺癥、感性中毒性休克及嗜鉻細胞瘤的診斷試驗等，亦用于室性早搏，近年來用于治療男性性功能障礙(ED)和女性性冷淡。目前文獻報道的甲磺酸酚妥拉明的合成方法有多種，如用3-羥基-4-甲基二苯胺與鹽酸氯甲基咪唑啉在二甲苯中縮合，得到鹽酸酚妥拉明粗品，再用氯仿-乙醇混合溶媒精，得到酚妥拉明，在無水乙醇中成甲磺酸鹽，濃縮后析結晶。但是由于二甲苯毒性較大，沸點較高，且鹽酸酚妥拉明需要精制后再用于下一步反應，甲磺酸鹽需要濃縮溶媒析結晶，工藝復雜，收率偏低。采用將酚妥拉明溶解在水中過硅膠層析柱，用氨水調pH值的方法，對人體刺激較大，工業化生產操作困難，不適大規模的工業化生產需要。

制劑與規格^[3]

片劑：25mg。注射劑：1ml：5mg；1ml：10mg。

①治血管痙攣性疾病：肌注或靜注，每次5mg，每日1～2次。②抗休克：以0.3mg/min的劑量進行靜滴。③室性早搏：開始2日，每次口服50mg，每日4次，如無效，則以后每2日將增加劑量至每次75mg，每日4次；如仍無效，可增至每日400mg(分4次服)，如再無效即應停用。不論何種劑量，一旦有效，則按該劑量繼續服用7日。④診斷嗜鉻細胞瘤：靜注5mg，注后每30秒測血壓1次，可連續測10分鐘，如在2～4分鐘內，血壓降低35/25mmHg(4.67/3.33kPa)以上時為陽性結果。⑤心力衰竭：靜脈滴注，每分鐘0.17～0.4mg(溶于5%葡萄糖注射液中)。

藥理作用^[3]

本品為α-腎上腺素受體阻滯劑，對α₁與α₂受體均有作用。拮抗血液循環中腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，使血管擴張而降低周圍血管阻力；通過降低外周血管阻力，使心臟后負荷降低。左室舒張末壓與肺動脈壓下降，心排出量增加，可用于治療心力衰竭；拮抗兒茶酚胺效應可用于診治嗜鉻細胞瘤。有血管舒張作用。

藥物動力學^[3][4]　

口服吸收緩慢，生物利用度低，服后30分鐘見最大作用。其作用持續3～6小時；肌注20分鐘，血藥濃度達峰，作用持續30～45分鐘；靜注，2分鐘血藥濃度達峰，作用持續15～30分鐘。由肝代謝。

20分鐘血藥濃度達峰值，持續30～45分鐘；靜脈注射2分鐘血藥濃度達峰值，作用持續15～30分鐘。靜脈注射的半衰期（t1/2）約19分鐘。靜脈注射后, 一次給藥量的13%以原形自尿排出。

用途^[3[4]

臨床上用于血管痙攣性疾病，如雷諾病、手足發紺癥、感染中毒性休克，以及嗜鉻細胞瘤的診斷試驗等。用于室性早搏亦有效。靜脈滴注可用于急性左心衰竭。

不良反應^[3]

不良反應有直立性低血壓、鼻塞、瘙癢、惡心、嘔吐等。

應用注意^[3]

1. 嚴重動脈硬化、心臟器質性損害、腎功能減退者禁用。

2. 禁與鐵劑配伍。

3. 藥物過量而發生低血壓時，可靜脈內滴注去甲腎上腺素，但不宜使用腎上腺素，以免血壓進一步降低。

藥物相互作用^[4]

1．與擬交感胺類藥物合用，使后者的周圍血管收縮作用抵消或減弱。苯巴比妥、格魯米特等鎮靜催眠藥，利血平、降壓靈等降壓藥能加強本藥品的降壓作用。與強心苷合用時，可使其毒性反應增強

2．與胍乙啶合用，體位性低血壓或心動過速的發生率高。

3．與二氮嗪合用，使二氮嗪抑制胰島素釋放的作用受抑制。

4. 應避免與鐵劑合用。

5. 禁與硝酸甘油類藥物合用。

制備^[41]

一種工藝操作簡便，安全性高，耗能少，周期短，成本低，質量好，易于生產的甲磺酸酚妥拉明的合成方法：

步驟1：鹽酸酚妥拉明的制備。將8g(0.04mol)3-羥基-4-甲基二苯胺，6.15g(0.04mol)鹽酸氯甲基咪唑啉，64ml甲苯加入反應瓶，回流分水，于110℃回流反應15小時，降溫至100℃，加入 48ml純化水，48ml乙酸乙酯，升溫，回流10分鐘，降溫后分層，水層降溫至15-20 ℃析結晶24小時，過濾，用乙酸乙酯和丙酮淋洗，得鹽酸酚妥拉明8.5g，性狀：棕色固體，HPLC99％，熔點244℃-249℃，收率66.93％。

步驟2：酚妥拉明的制備。將步驟1制備的8.5g(0.027mol)鹽酸酚妥拉明，170ml純化水加入反應瓶，升溫至80℃全溶，用碳酸鈉水溶液調pH＝8，加入0.7g活性炭，保溫脫色20分鐘，過濾，濾液降溫至10℃，用NaOH水溶液調pH＝9.5，5℃保溫析結晶4小時，過濾，用純化水洗至中性，得酚妥拉明6.5g，性狀：灰白色固體，HPLC98％，熔點165℃-168℃，收率85.56％。

步驟3：甲磺酸酚妥拉明的制備。將步驟2中的6.5g(0.023mol)酚妥拉明，52ml異丙醇加入反應瓶，在50-60 ℃緩慢滴加甲磺酸調pH＝6，降溫至10℃-15℃，保溫析結晶4小時，過濾，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明粗品7.4g，性狀：類白色固體，HPLC98％，熔點176℃-180 ℃，收率85.24％。

步驟4：甲磺酸酚妥拉明的精制。將步驟3中的7.4g(0.020mol)甲磺酸酚妥拉明粗品，44ml乙醇加入反應瓶，升溫至全溶，加入0.4g活性炭，保溫脫色10分鐘，過濾，加入88ml乙酸乙酯，降至10℃-15℃，保溫析結晶4小時，過濾，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明精品6.5g，性狀：白色固體，HPLC99％，熔點178℃-180℃，收率87.30％。

主要參考資料

[1] CN200910067677.6一種甲磺酸酚妥拉明的合成方法

[2] 酚妥拉明的臨床應用進展

[3] 醫師案頭用藥參考

[4] 酚妥拉明說明書