60940-34-3 / 依布硒的作用

背景及概述^[1][2]

依布硒(1,ebselen),化學名2-苯基-1,2苯并異硒唑-3(2H)-酮,是80年代初由日本第一制藥公司和德國Nattermann公司開發的一種新型抗炎藥物[1]。該化合物在體外具有硒酶GSH-Px樣活性,由于它能選擇性抑制5-脂氧合酶,使LTB4減少,因而在體外多種炎癥模型中表現出極好的抗炎活性[2],且沒有非甾體抗炎藥的胃腸道刺激作用,尤其是該藥毒性極低(LD50>6810mg/kg,po,小鼠),現已進入三期臨床。

理化性質及結構^[1]

依布硒是一種小分子抗氧化劑,易于參加各種氧化還原反應,能清除機體內過多的過氧化物,阻斷產生自由基的鏈式反應,因此可治療多種疾病,維持機體的正常生理功能。長期以來,人們普遍認為依布硒在體內主要通過模擬谷胱甘肽過氧化物酶的反應機制發揮作用。然而,近來的研究表明依布硒在體內更趨向于通過硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白反應系統來發揮作用。

藥理作用^[2]

1.抗炎與免疫調節

體內的過氧化物等物質不能及時被有效清除時,便會產生多種炎癥,引起免疫功能紊亂。低毒性的依布硒在體內可有效清除H2O2和脂質過氧化物等物質,抑制白三烯B4(leukotrieneB4)與煙酸的合成,從而阻斷O2等過氧化物質大量生成。依布硒還可抑制細胞內Ca2+的釋放,阻止多核粒細胞粘附于內皮,并抑制淋巴細胞有絲分裂,維持體內正常的免疫功能。

2.抑制病理條件下的細胞凋亡

細胞凋亡是一種細胞死亡的特殊形式,近年來在生物學和醫藥學領域受到廣泛的重視。劑量低至0.05Gy的放射性輻射,或給予細胞毒性物質(如烷化劑),可以引起淋巴細胞凋亡。研究表明,放射性輻射誘發的淋巴細胞生物膜的脂質過氧化可能是導致細胞凋亡的重要原因,依布硒可有效阻止細胞的輻射損傷而抑制其凋亡。因此,在細胞放射損傷前、損傷過程中和損傷后給予依布硒可達到防治的作用。用細胞存活率、低二倍體DNA形式和磷脂酰絲氨酸外顯法檢測證實,依布硒(50mmol·L-1)抑制氮芥誘導的小鼠淋巴細胞凋亡呈劑量依賴性關系,但對于細胞的自發凋亡沒有抑制作用,這顯示了依布硒對不同方式引起的細胞凋亡的抑制作用具有選擇性,即抑制病理條件下的細胞凋亡。

3.維持心血管的正常功能

維持肝臟正常生理狀態氧化及抗氧化的平衡對于維持需氧有機體的正常生理狀態是至關重要的。氧化應激可以誘發乙醇性肝損傷組織中的一系列惡性循環效應,依布硒可以抑制其產生,消除炎癥及氧化應激作用,減弱乙醇對細胞的破壞作用。從作用機制上看,依布硒降低由乙醇激活的轉錄因子NF-κB活性是保護肝臟作用的關鍵步驟。依布硒還可維持肝臟血清中多種酶的正常水平,保證肝臟正常的藥物代謝功能。

抵御胃粘膜損傷依布硒可以抵御多種體內、外環境因素誘導的胃粘膜損傷,包括阿司匹林、二氯芬酸、鹽酸、乙醇和化合物48/80的作用,及溺水應激性和局部缺血再灌注性損傷等,其機制可能與依布硒抗脂質過氧化作用有關。治療肺部疾病在無癥狀的哮喘病人氣道中,炎癥在發病中被認為起重要作。給予超過10mg·kg-1的依布硒可以有效抑制遲發性氣道反應,但任何劑量的依布硒對激發性氣道反應均無作用。依布硒可有效治療以中性粒細胞炎癥為主要特征及以腫瘤壞死因子和白介素1β為主要代謝產物的肺部疾病。

制備^[2]

依布硒的合成方法主要有以下三種:

1. 以N-苯基苯甲酰胺為起始原料,通過n-BuLi使其鄰位鋰化生成C-Li鍵,然后讓Se原子插入C-Li鍵形成雙陰離子化合物,最后通過適當的氧化劑氧化閉環得到依布硒。以Br2或I2為氧化劑時閉環收率低于20%,采用FeCl3時閉環收率提高到42%,使用CuBr2時收率進一步提高到63%。
2. 以2,2′-二硒化雙苯甲酸為起始原料,經多步反應得到取代2-甲硒基苯甲酰胺,經PCl5閉環、水解得到依布硒。
3. Lesser和Kamigata等以2,2′-二硒化雙苯甲酸為起始原料,通過SOCl2使二硒鍵裂解,形成中間體3,然后與苯胺反應閉環得到依布硒。

主要參考資料

[1]孫青(龍/天), 劉超美, 吳秋業, 張大志, & 沈曉蘭. (2003). 依布硒林的合成. 第二軍醫大學學報, 24(4), 459-460.

[2] 談冶雄, 李萬亥, 姚真真, 姜遠英, 萬興旺, & 黃矛. (1999). 依布硒啉對四氯化碳及內毒素+d-氨基半乳糖致肝損傷的保護作用. 藥學學報, 34(2), 99-102.

[3] 韓秀麗, 李紅萍, 馬曉建, & 陳俊英. (2004). 依布硒的合成. 中國醫藥工業雜志, 35(7), 391-392.