176969-34-9 / 3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備

背景及概述^[1]

如今，吡唑酯類化合物由于含有吡唑、酯基等高活性結構基團，通常具有低毒、高效等優良且廣泛的生物活性，吡唑環作為含氮類雜環中的重要一員，它的結構形式非常獨特，而且對多種微生物、致病因子和疾病都有很高的生物活性，所以不但被使用在殺菌、殺蟲和殺螨領域，在除草領域也有廣泛的應用，甚至在醫藥中的抗癌領域也有應用。2-(苯甲酰氧基)乙基3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可作為殺菌劑的中間體。

制備^[1]

3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制備如下：

1)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(Ⅱ)的合成：將二氟乙酰乙酸乙酯(50.0mmol)和原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(150.0mmol)中回流反應8小時后(檢測反應物轉化完全)，將反應液減壓蒸餾濃縮除去多余原甲酸三乙酯和乙酸酐溶劑，在冰浴條件下將濃縮殘留物加入到8.3g的40％甲基肼水溶液和25mL乙醇的混合溶液中，隨后升溫至50℃溫度下進行反應，TLC跟蹤反應進程，等到反應結束后蒸餾濃縮除去溶劑，蒸餾濃縮物中加入20mL乙酸乙酯和20mL飽和食鹽水萃取、分層，取有機層用飽和食鹽水洗滌2次(每次洗滌采用的飽和食鹽水體積20mL)，再經無水硫酸鎂干燥后旋蒸除去殘留的溶劑，制得式(Ⅱ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；

2)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Ⅲ)的合成：在100mL的反應瓶中，將式(Ⅱ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(38mmol)加入，然后加入質量濃度為10％的NaOH水溶液30mL，升溫至60℃攪拌至反應液透明后，自然冷卻至室溫，反應液中加酸調節pH到2.0左右，析出大量固體，抽濾，濾渣經水洗、干燥后，制得式(Ⅲ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。

應用^[1]

3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可用作醫藥中間體，如制備3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-羥乙酯(Ⅳ)：1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mmol)與10mL二氯亞砜混合并升溫至回流反應，待反應液由渾濁變為澄清透明后，繼續反應30min，反應停止，冷卻至室溫后，濃縮除去多余的氯化亞砜，濃縮殘留物用10mL二氯甲烷稀釋混合，配制得到溶液A備用。將上述配制的溶液A，逐滴加入到15mL二氯甲烷、乙二醇(50.0mmol)和4mL三乙胺的混合液中，于室溫下攪拌反應，TLC跟蹤反應進程；反應結束后濃縮除去溶劑，濃縮殘留物經柱層析分離提純(洗脫劑為體積比1:1石油醚和乙酸乙酯)得到如式(Ⅳ)所示的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-羥乙酯。

主要參考資料

[1]CN201911024358.73-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯類化合物及其制備方法和應用