176969-34-9 / 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備

背景及概述

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，分子式C8H10F2N2O2，相對分子質量 204.174 ， 密度 1.307 g/cm 3 ；沸點 288.4 ℃ ，閃點 128.2 ℃ ，蒸汽壓 0.27 Pa（ 25 ℃ ）。3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可用于制備二氟甲基吡唑甲酰胺類化合物， 而該化合物可用作琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑。 琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑是一種高效的殺真菌劑， 對寬范圍的植物病原性真菌具有高活性，用于各種栽培植物如棉花、蔬菜、大麥、玉米、水稻、大豆、小麥以及種子中的真菌防治，是近年來各大農藥公司開發(fā)的熱點。二氟吡唑甲酰胺類殺菌劑作為一類新穎的吡唑酰胺類殺菌品種，具有超高效、強內吸性等特點的殺菌劑，在殺菌劑市場上反響強烈，具有不錯的開發(fā)前景。

制備^[1]

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺等二氟吡唑甲酰胺類殺菌劑的重要中間體，通過調研國內外文獻資料，開發(fā)了一條合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的新路線（見下圖）。本章簡要綜述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其關鍵中間體的合成工藝研究。

圖1 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成路線圖

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備

以丙炔醇為起始原料，經氧化、酯化、加成合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，條件溫和，收率較高，使用的原料和溶劑便宜易得，易于工業(yè)化生產。以N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯為原料，經過取代、環(huán)合、甲基化、堿性水解合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。釆用價格便宜且摩爾質量較小的二氟乙酸為氟源，使得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法成本低且工藝簡單，對生產成本、工藝條件等方面做了探索，為今后工業(yè)化生產奠定基礎。

丙炔酸的合成

將丙炔醇、氫氧化鈉、水加入帶攪拌的三口燒瓶，控制反應溫度-5~5℃，將次氯酸鈉溶液于1h內滴加至反應瓶，繼續(xù)反應1h。反應結束后，用濃鹽酸調節(jié)pH為1，乙酸乙醋萃取反應液，靜置分相，有機相減壓精餾得丙炔酸，黃色油狀液體，用于下一步反應。

丙炔酸乙醋的合成

將丙炔酸、氯化亞砜、二氯甲烷加入至帶有攪拌、冷凝管和干燥管的三口燒瓶，回流反應4h。冷卻，室溫滴加乙醇，至無HCL放出，減壓蒸餾得丙炔酸乙酯，黃褐色油狀液體，用于下一步反應。

N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成

將丙炔酸乙酯、二甲胺、水加入帶攪拌的三口燒瓶，25℃度反應，采用HPLC跟蹤，反應結束后，乙酸乙酯萃取反應液，靜置分相，有機相減壓蒸餾得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，褐色油狀液體。

2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯的合成

將N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、二氟乙酸、三光氣、三乙胺、甲苯加入帶機械攪拌的三口燒瓶，控制反應溫度-5~5℃反應2時，釆用HPLC跟蹤，反應結束后，水洗后，靜置分相，減壓蒸餾得2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯，褐色油狀液體。

3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成

將水合肼、水加入帶攪拌的三口燒瓶，控制反應溫度-5~5℃，1h滴加完2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙稀酸乙酯，繼續(xù)反應3h，釆用HPLC跟蹤，反應結束后，甲苯萃取反應液，靜置分相，減壓蒸餾得褐色油狀液體為3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，用于下一步反應。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成

將3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、碳酸二甲酯、甲苯加入帶攪拌的三口燒瓶，90℃保溫反應5h，釆用HPLC跟蹤，反應完全后，降溫后用10%的氧氧化鈉調節(jié)pH為7~8，靜置分相，減壓蒸餾得褐色油狀液體為3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成

將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、氧氧化鈉、水加入帶攪拌的三口燒瓶，60℃保溫反應2h，采用HPLC跟蹤，反應結束后，降溫并用濃鹽酸調節(jié)至pH為1，室溫攪拌1h，降溫至0℃過濾析出物，真空干燥得白色固體為3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

結果與討論

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺等二氟吡唑甲酰胺類新型殺菌劑的關鍵中間體。目前，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的工業(yè)化生產成本較高。因此，開發(fā)一條新的合成工藝路線，實現(xiàn)降低3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的生產成本具有非常重要的意義。鑒于此，對合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成工藝進行了探究，得出以下結論：

1本研究合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸總收率大于50%（以丙炔醇計），使用的原料和溶劑便宜易得、工藝操作簡單。

2 關鍵中間體2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯的合成中，以三光氣代替文獻報道草酰氯，易于處理，收率較高。

3化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成中，以水合肼代替甲基肼，再經碳酸二甲酯反應得到目標化合物，避免異構體的產生，兩步總收率較高。

通過大量工藝優(yōu)化實驗，對生產成本、工藝操作易行性、收率最大化等方面做了探索，為今后工業(yè)化生產奠定基礎。

參考文獻

[1] 馬珺，3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成[J] 化工生產與技術, 2015 年第 22 卷第 4 期,P 23-28