105942-08-3 / 4-溴-2-氟苯甲腈的制備方法

背景及概述^[1-2]

4-溴-2-氟苯甲腈是一種醫(yī)藥中間體，可由4-溴-2-氟甲苯為原料，通過三步制備得到4-溴-2-氟苯甲腈。有文獻(xiàn)報(bào)道4-溴-2-氟苯甲腈可用于制備苯基丙氨酸衍生物(R)-3-(4-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-1，2，4-噁二 唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(5-(4-異丙基苯基)呋喃-2-碳酰胺基)丙酸，該類化合物可用作制備非肽GLP-1受體調(diào)節(jié)劑。

制備^[1]

4-溴-2-氟二溴甲基苯(3)

4-溴-2-氟甲苯(189g，1.0mo1)加至裝有干燥管和尾氣吸收裝置的2L四頸瓶中，攪拌升溫至140～150℃，加入催化劑過氧化二苯甲酰(5g)，慢慢滴加經(jīng)濃硫酸干燥過的液溴(320g，2.0mo1)，其問補(bǔ)加少量催化劑，保持回流至GC檢測3的含量達(dá)96％左右，冷卻至室溫，得含3反應(yīng)液，直接用于下步反應(yīng)。副產(chǎn)物4-溴-2-氟一溴芐的含量低于2％(GC法)。

4-溴-2-氟苯甲醛(4)

向上述含3反應(yīng)液中加入90％甲酸(600ml)，升溫至回流反應(yīng)24h后倒入冰水中，過濾，濾液用刺形分餾柱減壓分餾，收集120～125℃／1kPa餾份，固化后得淡黃色固體4(150g，以2計(jì)收率74％)，mp61.8～63.2℃(文獻(xiàn)：58~62℃)，純度98.6％(GC法)。

4-溴-2-氟苯甲腈(5)

4(150g，0．74mo1)、DMF(700ml)和鹽酸羥胺(60g，0．89mol)加至2L四頸瓶中，110～120℃反應(yīng)至GC顯示反應(yīng)完全(約4h)。減壓蒸出DMF(約500ml)，剩余物倒入冰水中，析出淡黃色固體，過濾，濾餅緩慢升溫至熔化，減壓蒸餾收集115～125℃／1kPa餾份，得白色晶體5(125g，85％)，mp69.5～71.2℃(文獻(xiàn)：69~72℃)，純度大于99％(GC法)。

參考文獻(xiàn)

[1]趙昊昱,陳炳和.4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008(02):92-94.

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201180017470.3 苯基丙氨酸衍生物及其作為非肽GLP-1受體調(diào)節(jié)劑的用途