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膀胱過動癥,膀胱弱,壓力性尿失禁或出口梗阻的共同特點是尿失禁,良性前列腺增生癥(BPH)是可以藥物治療的,而其余的需要機械或手術治療。OAB的主要治療方法可分為非藥物治療、藥物治療和手術/有創性治療,但藥物治療仍然是最主要的治療手段。在所有藥物中,M受體拮抗劑是經典的OAB治療藥物。但由于M受體在膀胱以外的很多組織中發揮重要功能,因此使用M受體拮抗劑容易引發口干(最常見)、便秘、嗜睡和視物模糊等副作用。索利那新是新一代高選擇性M受體拮抗劑,比較托特羅定、奧昔布寧和達非那新,該藥的膀胱選擇性高,不良反應發生率更低。琥珀酸索利那新(SolifenacinSuccinate),化學名為((3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸鹽),商品名為:衛喜康。適應癥為治療尿頻與尿失禁。口腔崩解片劑在歐盟和美國進行II期臨床試驗,在兒童患者中至主要用于治療神經源性逼尿肌過度活動和特發性膀胱過度活動癥。用于治療下尿路癥候群(LUTS)與良性前列腺增生的男性患者的研究也正在進行中。1998年8月曾在日本就腸易激綜合癥適應癥進行I期臨床試驗,2004年首次在荷蘭、德國、英國及丹麥上市,2009年在中國上市,迄今已在全球50多個國家和地區上市銷售,已成為歐洲、美國和日本市場膀胱過度活動癥(OAB)治療的重要藥物,受到多個權威機構和指南的推薦。
琥珀酸索利那新用于膀胱過度活動癥患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急癥狀的治療。
本品的推薦劑量為每日1次,每次1片(5毫克),必要時可增至每日1次,每次2片(10毫克)。本品必須整片用水送服,餐前或餐后均可服用。腎功能障礙患者:輕、中度腎功能障礙患者(肌酐清除率>30mL/min)用藥劑量不需要調整。嚴重腎功能障礙患者(肌酐清除率≤30mL/min)應謹慎用藥,劑量不超過每日5mg。肝功能障礙患者:輕度肝功能障礙患者用藥劑量不需要調整。中度肝功能障礙患者應謹慎用藥,劑量不超過每日1次5mg。強力的細胞色素P4503A4抑制劑與酮康唑或治療劑量的其它強力CYP3A4抑制劑例如利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑同時用藥時,本品的最大劑量不超過5mg。
由于索利那新的藥理作用,本品可能引起輕(通常)、中度的抗膽堿副作用,其發生頻率與劑量有關。本品被報告最常見的不良反應是口干。5mg每日1次治療患者的發生率為11%,10mg每日1次的發生率為22%,而安慰劑治療的發生率為4%。通常口干的程度為輕度,偶見患者需中斷治療。總體而言,藥物治療的依從性非常高(約99%),約90%用本品治療的患者完成了為期12周的研究。不良反應根據MedDRA系統器官分類,很常見>1/10;常見>1/100,<1/10;不常見>1/1000,<1/100;罕見>1/10000,<1/1000;極為罕見<1/10000,未知(不能從已有數據推測)。感染和傳染:不常見尿道感染,膀胱炎。精神系統疾病:極為罕見幻覺。神經系統疾病:不常見嗜睡,味覺障礙;極為罕見眩暈,頭痛。眼疾病:常見視覺模糊;不常見干眼。呼吸系統、胸部和縱隔疾病:不常見鼻干。消化系統疾病:很常見口干;常見便秘,惡心,消化不良,腹痛;不常見胃-食管反流,咽干;罕見結腸梗阻,糞便嵌塞;極為罕見嘔吐。皮膚和皮下組織疾病:不常見皮膚干燥;極為罕見瘙癢,皮疹,蕁麻疹。腎臟和泌尿系統疾病:不常見排尿困難;罕見尿潴留。一般性疾病和給藥部位情況:不常見疲勞,外周水腫。
尿潴留、嚴重胃腸道疾病(包括中毒性巨結腸)、重癥肌無力或狹角性青光眼的患者,或處于下述風險情況的患者禁止服用本品:對本品活性成分或輔料過敏的患者;進行血液透析的患者;嚴重肝功能障礙的患者;正在使用酮康唑等強力CYP3A4抑制劑的重度腎功能障礙或中度肝功能障礙患者。
琥珀酸索利那新與其它具有抗膽堿能性質的藥品合并使用可能引起更明顯的治療作用和副作用。在停止本品治療開始使用其它抗膽堿藥物之前,應設置約1周的間隔。同時使用膽堿能受體激動劑可能降低索利那新的療效。索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃腸蠕動的藥品的作用。
使用衛喜康治療前應確認引起尿頻的其它原因(心力衰竭或腎臟疾病)。若存在尿道感染,應開始適當的抗菌治療。下列患者應謹慎使用:1、明顯的下尿道梗阻,有尿潴留的風險;2、胃腸道梗阻性疾病;有胃腸蠕動減弱的危險;3、嚴重腎功能障礙(肌酐清除率≤30ml/min),這些患者用藥時劑量不超過5mg每日1次;4、中度肝功能障礙(child-pugh評分7-9分),這些患者用藥時劑量不超過5mg每日1次;5、同時使用酮康唑等強力細胞色素p4503a4抑制劑;6、食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的藥物(例如二磷鹽化合物);7、神經原性逼尿肌過度活動患者的用藥安全性和有效性尚未確立;8、遺傳性半乳糖不耐癥、lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者,不應使用本品;9、最早可在服藥4周后確定本品的最大療效;10、對駕駛和操作機械的影響:像其它抗膽堿能藥物一樣,索利那新可能引起視力模糊、嗜睡和疲勞(不太常見),可能對駕駛和機械操作有負面影響。
加入DMF400ml,攪拌下加入3-奎寧環醇100g(0.78mol),升溫至25~30℃。氮氣保護下加入二(對硝基苯)碳酸酯285.04g(0.93mol)。保溫反應2~3小時。TLC檢測至反應完全。將(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉171.44g(0.87mol)加入到棕褐色的反應液中,25~30℃下進一步反應3~4小時。TLC檢測至反應完全。后處理:加入純化水1000ml稀釋,然后用濃鹽酸調反應液節PH至1~2,用異丙醚(1000ml*2)洗兩次。水層加入二氯甲烷1000ml,攪拌10分鐘后,靜置分層。水層再次加入二氯甲烷1000ml萃取。合并二氯甲烷相。減壓蒸干溶劑。所得物融入到純化水1000ml,甲苯1000ml中,混合液用氨水調至PH9~10。靜置分層,水相加入甲苯1000ml,合并甲苯相用純化水1000ml洗,后用0.5%氫氧化鈉溶液(1000ml*2)處理兩次。再分別用純化水1000ml,鹽水1000ml洗。減壓蒸去溶劑。所得物融入到丙酮1600ml中,加碳脫色,抽濾。加入琥珀酸88g(0.74ml),加熱至50~55℃,保溫攪拌30分鐘。然后冷卻至5~10℃,攪拌60分鐘,抽濾干燥。收率72%(從3-奎寧環醇算起),化學純度99.94%,對應體純度99.9%。
[1] 索利那新合成工藝研究
[2] CN201410752580.X一種琥珀酸索利那新的合成方法
[3] 琥珀酸索利那新片說明書