2247-88-3 / 3-氟-4-氨基吡啶的制備方法

背景及概述^[1]

3-氟-4-氨基吡啶是合成多種新藥的重要中間體，它是合成轉化生長因子-β抑制劑的中間體，也是合成凝血酶抑制劑的中間體。

制備^[1]

在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水甲苯，5.7g二異丙胺，冷卻至-25℃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基鋰，將反應液保持在-30～-25℃反應1.5小時后，冷卻至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調節pH至3～5。這時出現大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末在45度干燥24小時得6.1g產品3-氟-4-吡啶甲酸，產率85％，純度98％。

在一個250ml的反應瓶中，加入25ml氯化亞砜和5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加熱反應液至回流。反應回流6小時。將反應冷卻到室溫，減壓蒸除過量的氯化亞砜。在0～20℃向反應瓶中加入50ml 25％氨氣/四氫呋喃溶液。室溫攪拌2小時。蒸除過量氨氣和溶劑的黃色固體。加入50ml石油醚，并攪拌1小時。過濾得3.8g淡黃色固體產品3-氟-4-吡啶甲酰胺，收率76％，純度97％。

在一個250ml的反應瓶中，加入50ml水和5.4g氫氧化鈉。冷卻反應液至0～5℃。像反應液遞加4.7g液溴。滴加完畢在0～5度攪拌2小時。向反應瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0～5℃攪拌2小時，至固體全部溶解。加熱反應液至85℃。反應在85℃保溫6小時。反應液冷卻到室溫。向反應瓶中加入50ml乙酸乙酯提取產品。分出有機層，水層用乙酸乙酯提取2次。合并有機層。干躁并蒸除溶劑的3.0g淡棕紅色固體粉末產品4-氨基-3-氟吡啶，收率81％，純度96％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(d，J＝3.0，1H)，8.03(d，J＝5.4，1H)，6.64(m，1H)，4.28(br s，1H).

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN200910057083.7 一種3-氟-4-氨基吡啶的合成方法