288-36-8 / 1,2,3-三氮唑作為生物電子等排體在藥物化學中的應用

提起1,2,3-三氮唑，估計但凡和有機化學，藥物化學工作沾邊的朋友都對這個可愛的結構并不陌生。為什么說是可愛的結構呢？因為，做這個結構的反應有一個美妙的名字“點擊化學反應”。這個炔基和疊氮在金屬催化下的1,3-偶極環(huán)和反應具有區(qū)域選擇性好，反應速率快，不受水氧影響，定量完成反應等優(yōu)點。正因如此，1,2,3-三氮唑可以稱得上是非常好用的連接鏈模塊被廣泛應用于連接各種功能分子片段。在藥物化學研究中，1,2,3-三氮唑除了作為連接鏈出現(xiàn)在各種活性分子當中，還有一個重要角色，那就是可以作為生物電子等排體。

生物電子等排體(bioisosteres)是一個經(jīng)典的藥物化學概念，最早可追溯到1919年Irving Langmuir提出的等排體(isosterism)概念，隨后其含義被不斷的拓展，已經(jīng)成為突破原研專利進行骨架躍遷和仿制創(chuàng)新的有效武器，廣泛出現(xiàn)在多種上市藥物當中。1,2,3-三氮唑作為生物電子等排體應用于活性化合物開發(fā)主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

1,4-二取代三氮唑在空間取向上和酰胺鍵具有一定的相似性；三氮唑的C-4原子具有親電性，該C-H鍵上的氫具有一定的氫鍵供體性質；N-3的孤對電子又可以扮演氫鍵受體的角色。從氫鍵供體/受體性質上講，1,4-二取代三氮唑也具有了酰胺鍵的類似性質。因此，三氮唑用作Z-trans-酰胺鍵等排體的例子有很多。

由于某些酯鍵在體內(nèi)可被酯酶代謝，因此在結構優(yōu)化中酯鍵往往是需要優(yōu)化的結構片段。這其中就有用三氮唑代替羧酸酯的成功案例。三氮唑用作羧酸等排體的案例還是比較少的，但也不乏有羥基取代三氮唑替換羧酸的應用實例。

從結構特點上來看，三氮唑結構是一種平面的二價片段具有很強的剛性，因此可用于替換一些剛性結構還可起到一定的構象限制作用。在這一應用中，最為常見的是三氮唑被用于替換雙鍵，以克服雙鍵在體內(nèi)容易分解異構化等缺點。

這個應用就不用多說了，大家都是雜環(huán)，環(huán)系體積，電子云分布，氫鍵供體/受體性質都有很多相似之處。三氮唑替換其他五元雜環(huán)的案例可說是比比皆是。

完善結構缺陷，突破專利保護是藥物化學工作者的重要工作內(nèi)容。大家總會絞盡腦汁去想哪些結構有活性又好合成，還能克服現(xiàn)有結構缺陷，最好還能突破專利保護范圍。這時候，請不要忘記還有1,2,3-三氮唑這么個結構，它不但簡便易得，而且在結構優(yōu)化中大有用武之地。您要問好用不好用啊，嘿嘿，誰用誰知道！

參考文獻

1. Bioisosteres in Medicinal Chemistry, First Edition. Edited by Nathan Brown.

2. The 1,2,3-triazolering as a bioisostere in medicinal chemistry. Drug Discov Today (2017), https://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2017.05.014