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癲癇 (epilepsy) 是慢性、反復發作性、短暫性腦功能失調綜合征, 以腦神經元異常放電引起反復癇性發作 (seizure) 為特征, 是發作性意識喪失的常見病因。它是一種病因復雜但臨床常見的神經系統綜合征, 是僅次于腦血管病的神經科第二大疾病。目前全球有超過5 000萬的癲癇患者, 可累及各年齡段人群[1], 流行病學調查顯示, 我國癲癇的發病率為5‰~7‰, 全國現有大約650萬~910萬癲癇患者[2]。癲癇發病的確切機制目前尚不完全清楚, 可能與腦內神經元的興奮性異常增高, 或抑制機制過于低下 (如抑制性神經遞質過度減少) , 或兩者兼有而導致癲癇病灶內大腦神經元的失控性自發性異常放電有關。癲癇的治療手段包括對病因進行針對性治療、藥物治療、外科手術治療及物理療法等, 但藥物治療目前仍是癲癇治療的主要方法。
臨床上常用的抗癲癇藥物 (anti-epileptic drugs, AEDs) 既包括傳統抗癲癇藥, 也包括近20年國內外陸續研發上市的新型抗癲癇藥, 如奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦等。自1912年苯巴比妥作為第一個抗癲癇藥出現以來到20世紀80年代, 一線抗癲癇藥物如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等的陸續問世, 為癲癇患者的治療作出了重要貢獻。[7]習慣上, 傳統AEDs是指20世紀80年代之前出現并應用于臨床的AEDs[8], 包括苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺、撲癇酮等。與新型AEDs相比, 傳統AEDs具有療效確切、價格低廉等優點, 在臨床上深受醫患歡迎, 本文現將臨床上常用的傳統AEDs的來源、藥效學與藥代動力學特性及不良反應等分別作一綜述。
苯妥英鈉 (phenytoin, PHT) 又名大侖丁, 為乙丙酰脲類藥物, 于1908年首次被人工合成, 1937年發現其抗驚厥活性并作為AEDs應用于臨床[16], 由于其療效高、價格低廉, 故迄今為止仍作為一線AEDs在臨床上廣泛應用[17]。PHT的抗癲癇機制目前尚不完全清楚, 可能是通過增加細胞的Na+外流, 減少Na+內流, 穩定神經元細胞膜從而減少高頻放電后突觸易化, 該藥的治療量常不引起鎮靜催眠作用。[18]PHT適應癥為除典型失神發作以外的其他類型的癲癇發作, 主要用于GTCS的治療, 對單純及復雜部分性發作、局灶性發作繼發的GTCS也有效, 對失神性發作和肌陣攣發作療效差, 甚至可能誘發或加重失神性發作和肌陣攣發作。[19]PHT給藥后約70%~90%經CYP 2C9代謝, 最重要的次級代謝酶為CYP 2C19, 隨著PHT濃度的不斷升高, CYP 2C19的代謝作用不斷增強, 特別是在CYP2C9飽和后它的作用更加突出。PHT本身也是CYP 2C9、2C19的誘導劑, 因而也可發生自身誘導作用而降低自身血藥濃度。此外, PHT還是CYP3A4、1A2、2B6的誘導劑, 可以加快經這些酶代謝的藥物的體內消除過程。[20,21]該藥的血漿蛋白結合率高達90%, 可與其他藥物或物質 (如布洛芬、膽紅素) 競爭結合部位從而將結合型藥物或物質置換出來, 導致其他藥物或物質的濃度過高, 甚至可能因此引發嚴重后果。[22]PHT給藥后約60%~70%在肝臟內質網中代謝為無活性的對羥基苯衍生物, 以原形從尿中排出者低于5%。[23]該藥血漿半衰期為7~42 h (一般為20~24 h) , 達穩時間需1周左右, 因半衰期較長, 達穩后成人可日服1次, 兒童可日服2次;該藥的治療窗窄, 個體差異大, 有效治療濃度范圍為10~20μg/ml。[24]PHT為強堿性, 宜飯后吞服。該藥的毒副反應常呈劑量相關性, 常見的不良反應包括急性毒性作用, 如步態不穩、共濟失調、視力模糊、眼震、復視、頭痛等, 甚至可出現中毒性腦病, 慢性毒性作用包括齒齦增生、毛發增多、面容粗糙、鼻唇肥大、面部黃褐斑等, 長期服用可導致感覺性多發性神經病、眼外肌麻痹、小腦癥狀及肝腫大、無癥狀性血清堿性磷酸酶升高等, 部分患者可出現巨幼紅細胞性貧血、再生障礙性貧血、粒細胞減少及血小板減少癥等。PHT還可影響癲癇患兒的記憶、抽象思維、空間知覺和學習能力等, 具有致畸作用[25], 可能導致腭裂、先天性心臟病、指趾畸形和小頭畸形等, 故妊娠或計劃懷孕的婦女禁用。
苯巴比妥 (phenobarbital, PB) 又稱魯米那 (luminal) , 是繼最早于1857年將溴化鉀 (后因嚴重副作用停用) 用于治療癲癇獲得成功之后第一個用于抗癲癇的現代藥, 是傳統AEDs中歷史最悠久的藥物。1912年PB作為一種鎮靜催眠藥在美國上市, 在臨床應用中, Alfred Hauptmann醫師發現, 癲癇患者服用該藥后, 癲癇發作次數明顯減少, 且效果遠較溴化鉀好。[9]盡管隨后有多種AEDs問世, 但PB在臨床中仍占有一席之地。PB為長效巴比妥類, 作用機制為PB與突觸后膜上的GABAA受體結合, 使GABAA介導的Cl-離子內流增多, 從而導致神經元細胞膜超極化, 使神經元的興奮性降低;PB也可阻斷突觸前膜對Ca2+離子的攝取, 從而使Ca2+離子依賴性的興奮性神經遞質 (如ACh和谷氨酸) 的釋放減少, 故PB可抑制癲癇病灶內神經元異常放電, 并能抑制癇性電活動的擴布。[10]在藥物代謝方面, PB起效快, 血漿半衰期為37~99 h, 服用3周可達到穩態血藥濃度, 有效血藥濃度為15~40μg/ml。[11]PB主要經肝藥酶CYP 2C9、2C19、2E1及N-葡醛酸酶代謝, 其自身也是經典的肝藥酶誘導劑[12], 可誘導CYP 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1、3A4等多種肝藥酶, 從而加速某些藥物的代謝。由于PB既是CYP 2C9的底物, 又是其誘導劑, 故可通過自身誘導降低自身的血藥濃度和療效[13]。PB的適應癥包括各種類型的癲癇, 常作為小兒癲癇的首選藥, 對全面強直-陣攣性發作 (GTCS) 療效較好, 也可用于單純或復雜部分發作, 對少數失神發作或肌陣攣發作有效, 也可預防發熱驚厥。[14]常見的不良反應包括鎮靜、嗜睡, 行為及認知功能受損, 兒童可出現易激惹、好斗和多動, 老年人偶見精神錯亂和譫妄、眼震、構音障礙和共濟失調, 血液系統損害包括再生障礙性貧血、粒細胞減少等, 皮膚損害以藥疹、剝脫性皮炎為常見, 也可能出現Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等嚴重皮膚損害[15];大劑量用藥后突然停藥可出現戒斷癥狀, 如焦慮、失眠、震顫、意識模糊和癇性發作等。
癲癇治療是一個長期過程, 藥物治療仍是目前癲癇治療最重要的手段, 且大部分癲癇發作都可以通過藥物治療得到有效控制, 部分患者可能需要終生服藥。傳統AEDs因具有高效、價廉的優勢, 在臨床上仍受到廣泛應用。在癲癇治療過程中, 臨床醫師應對癲癇發作的類型、藥物適應癥、藥代動力學特征、不良反應及患者的年齡、性別、全身狀況、肝腎功能、耐受性以及藥物價格和患者的經濟狀況等進行綜合考慮, 為患者選擇安全、有效、經濟、適當的AEDs進行個體化治療。部分AEDs的治療窗較窄, 在藥物治療過程中, 必要時應進行治療藥物監測 (therapeutic drug monitoring, TDM) , 爭取在取得較好臨床療效的同時, 將不良反應發生的可能性降至最低。
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