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4618-18-2 / 乳果糖的制備

背景及概述[1][2]

乳果糖,也稱異構乳糖或者乳酮糖,具有調節腸道菌群、提高免疫力、改善新陳代謝等獨特生理功能,還可以降低血氨、導瀉,用于各種肝性疾病的防治,在食品方面可以做為低熱值甜味劑和功能性食品添加劑,是一種藥食兩用的功能性低聚糖。近年來已被廣泛應用于醫學和保健領域。

全世界每年因乳酪的生產會得到400萬t乳糖,但其中只有25%能被進一步利用,剩下的300多萬噸乳糖會被浪費并引起環境污染問題,而且世界上約有70%的人具有乳糖不耐癥,食用乳糖后會引起嚴重的胃腸問題,而乳糖的高效利用成為當前亟需解決的難題。乳果糖的出現成功解決了這一難題,人們通過水解等方法將乳糖轉化為乳果糖,變成可利用資源,打破了乳糖不能完全被直接利用的限制,避免了未進一步利用的乳糖排放到環境中引起環境污染及資源浪費。

得益于乳果糖優異的生理功能特性和環保優勢,乳果糖得到越來越多生物醫藥和食品行業等企業的青睞,以口服液形式在臨床醫藥行業,以健康食品配料形式在食品和動物飼料領域得到了廣泛的應用。目前市場上主要用乳果糖糖漿作為藥物,治療各種腸道疾病如慢性便秘、肝性腦炎等,在日本也用于食品工業如功能性食品等。

世界上兩大最主要的乳果糖生產企業是荷蘭蘇威公司和日本森永乳業公司,蘇威公司是世界上最早從事乳果糖生產的企業,已有超過50年的生產歷史,其市場份額占有率達到50%左右,產品主要應用于醫藥領域,在荷蘭和加拿大擁有兩座世界上最大的乳果糖生產工廠;森永乳業公司則主要將乳果糖應用于食品行業以及動物飼料行業。

全球每年醫藥保健方面的乳果糖需求約為6000t,但高純度藥用級乳果糖年產量僅為27t。我國對乳果糖的研究及生產起步較晚,乳果糖生產仍依靠化學法且產品為低純度乳果糖糖漿,藥用級高純乳果糖幾乎仍全部依賴進口。我國乳果糖生產起步

較晚,尚未出現大規模的乳果糖生產企業。

理化性質及結構[1]

乳果糖又稱異構乳糖、乳酮糖或半乳醣甙果糖,是半乳糖和果糖以β-1,4-糖苷鍵結合的雙糖。1929年首次在加熱后的牛奶中發現了異構化的乳糖,即乳果糖。乳果糖一般不存在于自然界中,是一種人工合成的二糖,為白色的粉末物質,易溶于水,甜度比乳糖高。

乳果糖的制備

適應癥[3]

用于肝性腦病的防治及預防門脈分流術后的腦病。此外,在結腸分解的酸使滲透壓增高并刺激腸蠕動,產生緩瀉作用,可用于慢性便秘。

規格[4]

粉劑:5g;100g;500g。口服溶液:10mL:5g;100mL:50g。溶液劑:100mL; 300mL。顆粒劑:10g。糖漿:60%。

用法用量[4]

肝性腦病前期和肝性腦病治療劑量起始30~50 ml,一日3 次。維持劑量是根據個人情況而定,要注意避免腹瀉。便秘治療劑量亦按個人反應來調節,如48小時內未見效果,可增加劑量;如果出現腹瀉,應減少劑量。

一般成人嚴重病例起始劑量,即頭3日用30~45 ml/日,維持劑量15~25 ml/日。中度病例,起始劑量15~30 ml/日,維持劑量10~15 ml/日。輕度病例開始劑量15 ml/日,維持劑量10 ml/日。兒童6~14 歲開始劑量15 ml/日,維持量15 ml/日。1~6歲開始劑量5~10 ml/日,維持劑量5~10 ml/日。嬰兒開始劑量5 ml/日,維持劑量5 ml/日。如一日1次,可早餐后服用。

藥理作用[4]

本品的活性成分為乳糖的合成衍生物,即乳果糖。每毫升杜秘克含乳果糖667 mg,以及極小量兩種自然糖物質半乳糖(<110 mg)和乳糖(<60 mg)。胃和小腸中缺少其分解酶,固而不會被消化分解。另外,它幾乎不被小腸吸收,可以完整地通過小腸到達大腸。大腸中含有多種天然菌群,其中一些有益菌種(如雙歧乳酸桿菌)將以杜秘克作為營養物,在腸內分解成低分子量有機酸,如乳酸和醋酸,從而降低腸道pH,促進腸道有益菌種生長,由此產生一系列極有利的治療作用。

不良反應[5]

可引起腹部不適、腹脹、痙攣、惡心及嘔吐等,罕見嚴重不良反應。過量可致腹瀉、水和電解質平衡紊亂、高血鈉及加重腦病等。

注意事項[4]

1.劑量調整至每日排軟便2次為度,可根據情況增減。急性腦病,一般用2~4周,慢性肝病可持續或間歇較長期使用。

2.不能口服(或鼻飼)的病人,可采取保留灌腸。方法是乳果糖漿與水配成1∶1的溶液,每6小時灌500~1000 ml。當病人神志改善后改口服。

其他應用[1]

乳果糖具有多種生理功效,被廣泛應用于食品、藥品、保健品與飼料工業中。乳果糖具有雙歧桿菌增殖效果,在食品工業中往往被作為功能性食品添加劑或雙歧因子使用。乳果糖是一種合成的二糖,不會被胃腸道的酶水解,在小腸中很少被吸收,進入結腸后成為雙歧桿菌的碳源,促進雙歧桿菌的生長,酸化腸道環境,降低腸道還原電位,抑制有害菌生長。

在很長時間以來,乳果糖常常被添加于嬰兒配方奶粉,不僅可以促進嬰兒腸道中雙歧桿菌的生長還可以提高腸道微生物群的代謝活性。乳果糖的甜度高于乳糖,為蔗糖的48%~70%,且具有熱量低,安全性高,穩定性好,不發生美拉德反應等特點,可作為功能性甜味劑應用于飲料、糖果、果醬、果凍和冰激凌等行業中。

乳果糖還被歐盟飼料和食品質量安全管理局認定為一種新型飼料添加劑,它通過促進雙歧桿菌和乳酸桿菌增殖,抑制沙門氏菌的生長,提高畜禽對腸道疾病的免疫力,從而減少抗生素在飼料中的使用。

制備[1]

1.化學法生產乳果糖

目前,商業化的乳果糖一般是由化學方法提供。其基本原理是基于還原性乳糖在堿性條件下,經熱處理使乳糖單元上的葡萄糖被直接異構化成果糖,進而產生乳果糖,具體反應過程見圖:

乳果糖的制備

2.酶法生產乳果糖

酶法催化乳糖轉化為乳果糖條件一般比較溫和,可以克服化學法生產乳果糖的一些缺點。目前報道的可以催化乳果糖合成的酶有糖苷水解酶與纖維二糖差向異構酶兩類。糖苷水解酶又稱糖基水解酶或糖苷酶,是指一類能夠催化碳水化合物中糖苷鍵裂解的酶。在一定反應條件下,糖苷水解酶還可以將糖基轉移到具有羥基的其它受體上,形成新的糖苷鍵,完成糖基轉移反應。

在所有糖苷水解酶中,已經有報道的β-半乳糖苷酶和β-葡糖苷酶的轉半乳糖基活性可以催化乳果糖的合成。纖維二糖差向異構酶屬于差向異構酶類,催化β-1,4-糖苷鍵連接的低聚糖還原端D-葡萄糖基差向異構化為D-甘露糖基,有些纖維二糖差向異構酶還可以催化還原端D-葡萄糖基異構化為D-果糖基,即可以催化乳糖轉化為乳果糖。

主要參考資料

[1] 鄭排云,李克文,張倩,肖兆玲,冉金寶,徐虹,李莎. 乳果糖的應用及生產技術研究進展精細與專用化學品,2017

[2] 沈秋云.乳果糖制備用酶的構建及應用研究[D].無錫:江南大學,2015.

[3] 全科醫生藥物手冊

[4] 臨床處方藥物手冊

[5] 臨床用藥速查手冊