73246-45-4 / (S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的制備

背景及概述^[1][2]

(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯，又叫α-氯丙酸甲酯，是丙酸甲酯的一個α-H被氯取代的產(chǎn)物。無色澄清透明液體，有類似醚的氣味。工業(yè)上常利用其α-氯和羰基的活性，用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和香料的合成。近年來手性醫(yī)藥市場不斷發(fā)展壯大，隨著環(huán)境保護標準越來越嚴格和對農(nóng)藥的殺蟲、除草性能的要求越來越高，單一對映體農(nóng)藥的研究和應(yīng)用也成為不可阻擋的趨勢，(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯作為一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥手性中間體，是合成芳氧丙酸類除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑以及一些殺菌劑的重要原料。

(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯

應(yīng)用^[3]

(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯類除草劑是單一異構(gòu)體具有高藥效的典型代表，在手性農(nóng)藥中所占的比例越來越大，因具有高效低毒、殺蟲譜廣、施用期長以及對后茬作物安全等特點，近幾年不斷得到新的開發(fā)和應(yīng)用。而(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯是合成芳氧苯氧丙酸類除草劑如惡唑禾草靈（商品名）、精蓋草能、高效氟砒甲禾靈、氰氟草酯等的重要中間體，因此(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的合成具有重大意義。

制備^[2]

國內(nèi)外合成(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的方法主要合成手性有三種方法：手性原料定向合成法、消旋體拆分法和不對稱合成法。其中手性原料定向合成法具有成本低、合成步驟簡單、工藝成熟、得到的物質(zhì)光學純度高等優(yōu)點，是目前最常用的方法。手性原料定向合成法又分為兩類：一類以手性的乳酸甲酯為原料，直接使用氯化試劑進行氯代反應(yīng)生成目標產(chǎn)物，傳統(tǒng)工藝是以廉價的L?乳酸甲酯直接通過二氯亞砜直接氯化可以得到構(gòu)型保持的(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯，或者以R?乳酸甲酯為原料，添加催化劑和溶劑(如吡啶，二氧六環(huán)等)，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的高光學純度的(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯；另一類是先合成光學純的對甲磺酰丙酸甲酯（或?qū)妆交酋１峒柞ィ俸腿然X反應(yīng)得到很高e.e%值的(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯。

Vilsmeier試劑作為一種新型氯化試劑，常用于醇羥基的氯代，文獻1（Vilsmeir?Hack試劑合成光學純2?氯丙酸甲酯．文輝，王敏．化學試劑，2005，27(8)：491–492）公開了一種用PCl5和DMF形成的Vilsmeier試劑反應(yīng)生成(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的方法，可是由于該工藝中使用的PCl5對設(shè)備腐蝕嚴重，且合成步驟復雜，后處理麻煩，污染環(huán)境嚴重，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

方法一：

第1步，制備Vilmerier試劑：向250ml四口瓶中加入178.0g（0.6mol）的雙(三氯甲基)碳酸酯，冰水冷卻到0~5℃，并滴加62.7g（0.72mol）的無水N,N?二甲基乙酰胺做為溶劑，溫度有明顯升高，機械攪拌1~2h反應(yīng)得到無色Vilmerier試劑溶液；

第2步，合成(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯：在20~30℃溫度下，用恒壓滴液漏斗向第1步中所得的Vilmerier試劑溶液中加入少量N,N?二甲基乙酰胺得到混合溶液，向混合溶液中滴加44.6g（0..43mol）R?乳酸甲酯，反應(yīng)升溫明顯，且有氣體生成；滴加完畢，升溫至60℃下攪拌5h，進行氯代反應(yīng)得產(chǎn)物溶液即(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯溶液，氣相跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)結(jié)束后冷卻；

第3步，將第2步所得的(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯溶液水洗，脫溶，蒸餾得到產(chǎn)物(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯；57.0g，產(chǎn)率為90％，光學純度97%。

方法二：

（1）催化劑過氧化氫的制備：用磷酸或磷酸二氫鈉將過氧化鈉水溶液中和至pH9.0～9.7,使生成Na2HPO4和H2O2,將Na2HPO4和H2O2水溶液冷卻到+5～-5℃,再在離心分離器中將含有Na2HPO4·10H2O水合物和過氧化氧水溶液混合物進行分離,分離出該水合物,隨后再對含有少量Na2HPO4的過氧化氫水溶液進行蒸發(fā)和分餾,得到過氧化氫；

（2）(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯的制備：量取摩爾比為1:1的α-氯代丙酸和甲醇，加入到反應(yīng)釜中，然后加入上述催化劑過氧化氫，用量為總原料的5-10%，控制反應(yīng)溫度100-120℃，反應(yīng)8-10h，蒸餾，烘干得到(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯。

主要參考資料

[1]李斌棟, & 周明芳. (0). 一種合成S-2-氯丙酸甲酯的方法.

[2] 周明芳, & 李斌棟. (2013). Vilsmeier試劑合成s-2-氯丙酸甲酯新工藝研究. 現(xiàn)代農(nóng)藥, 12(005), 15-17.

[3] 周明芳, & 李斌棟. (2013). S-2-氯丙酸甲酯的合成工藝改進. 中國化工學會精細化工專業(yè)委員會有機和精細化工中間體學術(shù)交流會.