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103-16-2 / 莫諾苯宗的質量控制及應用

背景及概述[1][2]

莫諾苯宗(Monobenzone),化學名為4-芐氧基苯酚(4-(Benzyloxy)phenol),莫諾苯宗是一種脫色劑,具有增強皮膚細胞分泌的黑色素的消除速度的作用,研究表明其作用的分子機制可能與酪氨酸酶相關。并且,臨床上實驗也證明莫諾苯宗能有效地治療白癜風、色斑及色素沉著等疾病。莫諾苯宗是一種局部使用的脫色劑,用于治療色素沉著過度,它能阻止皮膚中黑色素的生成,而并不破壞黑色素細胞。

制備[3]

莫諾苯宗的質量控制及應用

稱取氫醒4.8g,加入苯甲醇20g,攪拌溶解,在120℃條件下,加磷鑰酸催化劑1g,在反應過程中,用流量為45 ml/min的空氣除去催化劑和反應過程中產生的結晶水。持續攪拌。反應結束后,在反應液中加入20g甲苯和10g水,在80℃左右,生成物氫單節醚即轉入甲苯溶劑層,未反應的苯甲醇留在水層(分離除去)。有機層蒸除甲苯,然后加入60 ml 水,冷卻,抽濾,干燥得粗品,再用醇水重結晶后得到乳白色結晶8.4g,收率9 2%

應用[4]

20%的Benoquin Cream適用于最終脫色素廣泛的白癜風。20%的Benoquin Cream永久性地局部涂抹褪色正常皮膚周圍的白癜風病變播散的患者(超過50%的身體表面積)特發性白癜風。

莫諾苯宗是一種局部使用的脫色劑,用于治療色素沉著過度,如各種色斑、老年斑、黑色素瘤等,效果很明顯。它能分解皮膚中的黑色素,阻止皮膚中黑色素的生成,使皮膚恢復健康的色澤,而并不破壞黑色素細胞,毒性很輕,通常制成軟膏或搽劑,已收載美國藥典。目前我國還沒有用于色斑治療的藥品,用于色斑治療的化妝品效果甚微,而且有的化妝品加入大量的氫醌和金屬汞等有害物質,以達到祛斑美白的效果。將莫諾苯宗開發成祛斑藥品或化妝品,效果好,毒性很低,可滿足大量患有色斑的黃種人的迫切需求,必將受到國內外市場的歡迎。每支膏劑(藥膏或化妝品膏劑)出廠價為80元,每支成本為12元。一年生產規模為300萬支,產值達2.4億元,年獲純利1.2億元。總投資約需1100萬元,當年即可獲利。本項成果經用于試用者臉部的色斑和老年斑的試驗表明,其屬于高效低毒產品。由于莫諾苯宗除開發成藥品外,還可開發成化妝品,報批簡單,見效快,因此應用前景非常好。但作為一種新藥開發,企業還需投入較大的經費支持,才能完成藥理和臨床試驗,從而獲得國家新藥證書。

質量控制[5]

1. 性狀:本品為乳白色或微黃色、均勻、細膩的O/W型乳膏。符合《中國藥典》2005 年版對軟膏的要求。

2. 鑒別:取本品適量,相當于500 mg莫諾苯宗至離心瓶中,加入100 ml水,振搖直到乳膏完全分散,離心,輕輕傾出浮在表面的物質,用水洗濾渣,再次離心分離,輕輕倒出水層。將殘渣轉移到分液漏斗中,加氯仿調整體積約100 ml,振搖,分離氯仿層,用棉紗過濾。將濾液轉移至150 ml的燒瓶中,在通風處蒸發回收氯仿,加5 ml嘧啶和3 ml無水醋酸到干燥的殘渣中,將燒瓶回流10 min,冷卻,然后加100 ml水和6 ml丙酮,將燒瓶密塞,至冰箱中冷卻1 h,分離沉淀物于玻璃坩堝,用水洗沉淀物直到沒有殘留嘧啶的氣味,在真空干燥器中,用五氧化二磷干燥沉淀物16 h。測定沉淀物熔點應在110 ~ 113℃ (莫諾苯宗的醋酸鹽)。

3. 檢查:應符合《中國藥典》2005 年版乳膏劑項下各有關規定。

4. 含量測定:色譜條件EclipseXDB - C18(150 mm ×4.6 mm,5 μm)色譜柱,柱溫30℃,檢測波長292 nm,流動相:乙腈∶水=60∶40,流速為1.0ml/min,進樣量10 μl

5. 樣品穩定性和刺激性試驗

1)光照試驗:將本品至于無色玻璃器皿中,置(4500 ±500)Lx強光照射下,于0、1、5 d取樣考查性狀、融變時限、含量等指標。結果樣品各項指標與0 d相比,顏色稍有加深,含量略有降低,表明本品對光敏感,宜避光保存。

2)加速試驗:取3批乳膏劑置于(30 ±2)℃、相對濕度(60 ±5)%條件下放置10 d,分別于0、1、5和10d考查性狀、含量等,其各項指標與0 d相比均無明顯變化。

刺激性試驗:取健康成年小鼠10只,雌雄不限,體重(20 ±3)g,分為給藥組和空白對照組(空白基質),刮去背部毛發,將藥膏涂于小鼠背部,24 h后觀察局部皮膚反應情況。結果未見背部有紅腫現象,兩組無顯著性差異。

由于乳膏中含20%的莫諾苯宗,鑒于莫諾苯宗屬于脂溶性藥物,因此,應適當減少油相其它組分的用量。硬脂酸與三乙醇胺皂化產物為O/W型乳化劑,十八醇作為輔助乳化劑、潤滑劑,可乳化吸收較多水分,甘油作為保濕劑,月桂氮卓酮是一種無色無味的液體,皮膚接觸有滑膩感,無刺激、無毒,可使乳膏柔軟,易于涂展,也能顯著加強藥物通過皮膚角質層的速度增大藥物在皮膚中濃度,從而更好地發揮其治療作用,是一種很好的促滲劑。采用水包油型乳膏基質,具有制備工藝簡單,設計合理,穩定性好,無刺激性,臨床療效好,值得臨床推廣應用。

主要參考資料

[1] CN201510675321.6莫諾苯宗在制備藥物中的用途

[2] 張愛華, 張悅晗, 陳新菊. RP—HPLC 法測定莫諾苯宗的含量[J]. 藥學實踐雜志, 2003, 21(6): 350-351.

[3] 孫中礬, 趙全芹, 王德鳳, 等. 莫諾苯宗合成的改進[D]. , 1997.

[4] 強效祛斑劑—莫諾苯宗

[5] 于波濤, 康黎. 莫諾苯宗乳膏的制備與質量控制[J]. 西南國防醫藥, 2009, 19(11): 1114-1116.