47931-85-1 / 鮭降鈣素的藥物使用說明

背景及概述^[1]

鮭降鈣素(saleatonin，簡稱SCT)是一種多肽激素，由32個氨基酸殘基組成，鮭降鈣素是治療骨質(zhì)疏松的主要藥物之一，為多肽類制劑，有降低血鈣、擴(kuò)張血管及中樞神經(jīng)遞質(zhì)等多方面作用。目前醋酸鮭降鈣素的制備方法多是利用Fmo-策略固相法制備鮭魚降鈣素，主要包括以下步驟：Fmo-RinkAmideMBHA樹脂或RinkAmideAM樹脂脫Fmo-保護(hù)后按照固相合成的方法依次連接各種保護(hù)氨基酸得到保護(hù)三十二肽樹脂；其間依次脫去Fmoc－保護(hù)基團(tuán)；脫側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)及切肽同步進(jìn)行，得還原型粗品；粗品經(jīng)弱堿空氣氧化反應(yīng)，并經(jīng)反相HPLC分離純化，制得醋酸鮭降鈣素精品。但是該方法耦聯(lián)32位氨基酸時均采用對稱酸酐法，均需要在反應(yīng)罐外進(jìn)行制酸酐過濾步驟，使得某些位的氨基酸的耦聯(lián)較為困難，合成的收率較低。此外，醋酸鮭降鈣素屬于中長肽，空間位阻大，脫除難度大，也影響了合成的收率。

作用與用途^[3]

抑制骨吸收，鈣釋放減少，血鈣降低；抑制腎小管對鈣、磷重吸收，鈣、磷排泄增加；抑制腸道轉(zhuǎn)運(yùn)鈣；抑制胃酸、胃泌素分泌；抑制胰腺分泌，使淀粉酶減少；有明顯鎮(zhèn)痛作用。

臨床應(yīng)用研究^[2]

1.老年骨質(zhì)疏松

隨著我國人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥列為我國老年疾病三大重點(diǎn)攻關(guān)研究課題之一。骨質(zhì)疏松癥引起的腰背痛較常見，既往多用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥治療，多不能徹底解除疼痛。收集162例健康的老年骨質(zhì)疏松患者，平均年齡65～79歲，分別采用鈣爾奇D單獨(dú)治療，以及鮭降鈣素聯(lián)合鈣爾奇D治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鮭降鈣素大大提高患者骨密度，改善了生存質(zhì)量。選擇60例70歲以上的原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，分為治療組和對照組。通過檢測治療前后骨源性堿性磷酸酶(BMP)及尿脫氧吡啶啉變化情況，分析腰背痛及全身骨痛改善程度，結(jié)果表明注射用鮭降鈣素治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥療效明顯，總有效率治療組為93.8%，對照組為53.6%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨質(zhì)

疏松癥是老年人常見疾病，以絕經(jīng)后老年婦女尤為多見。最初指出，長期間斷注射或經(jīng)鼻給予小劑量鮭降鈣素能預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失。應(yīng)用鮭降鈣素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松200例，其

治療效果明確。且每天應(yīng)用100μ鮭降鈣素患者的療效明顯優(yōu)于每天應(yīng)用50μ兩組患者的骨密度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將160例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所致骨痛婦女隨機(jī)分為3組，分別使用鮭降鈣素或仙靈骨葆膠囊治療，或鮭降鈣素+仙靈骨葆膠囊治療，并都口服鈣爾奇D，通過評定3組骨痛性質(zhì)和程度變化，最后認(rèn)為鮭降鈣素聯(lián)合仙靈骨葆治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥所致骨痛療效確切，能有效增加患者骨密度，緩解骨質(zhì)疏松癥所致骨痛，是一種安全、有效的方法。

3.偏頭痛

對10例有偏頭痛發(fā)作史并診斷為典型或普通型的偏頭痛婦女每日肌內(nèi)注射100U人工合成的鮭降鈣素來預(yù)防偏頭痛發(fā)作。結(jié)論認(rèn)為降鈣素對偏頭痛的預(yù)防性治療是有效的，當(dāng)其他首選療法有禁忌證而不能應(yīng)用時，選用降鈣素可能會有益處。

4.高血鈣癥

降鈣素加補(bǔ)液，在各種不明原因的高血鈣中是首選的治療方法。并推薦合成鮭降鈣素以1～2mRC/(kg·h)的劑量給予，其降血鈣效果較好，而且沒有嚴(yán)重的副作用，特別是對原發(fā)性甲旁亢有效。

用法^[3]

畸形性骨炎：肌注，50U/次，3次/周。

各種原因引起的高鈣血癥：肌注、皮下注射，每次4U/kg，1次/12小時。

骨質(zhì)疏松癥：肌注、皮下，100U/次，每日或隔日1次。

腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致疼痛：肌注、皮下，50U/次，3次/周。

不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)^[3]

鮭降鈣素的不良反應(yīng)主要有休克、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、心悸、頭痛、眩暈、耳鳴等，個別可導(dǎo)致心動過速，而引起心絞痛的報(bào)道少見。劉娟［13］報(bào)道了一例鮭降鈣素致心絞痛發(fā)作。建議臨床應(yīng)用此藥物時，首次注射劑量最好減半，門診患者用藥后不要急于離開，觀察一段時間，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時予以處理。本藥有引起休克的可能，故對有過敏史的患者，應(yīng)詳細(xì)問診，注意觀察，若出現(xiàn)癥狀，應(yīng)停藥并給予適當(dāng)處置。臨床試驗(yàn)表明：SCT噴鼻劑與SCT注射劑一樣能明顯緩解骨質(zhì)疏松相關(guān)的疼痛，抑制體內(nèi)的破骨活動，前者不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于注射劑，并有良好的順應(yīng)性。

注意事項(xiàng)^[3]

過敏史者先做皮試(1∶100稀釋)，睡前給藥、鼻噴給藥的不良反應(yīng)較少。妊娠期婦女慎用，哺乳期婦女忌用。

制劑^[3]

注射劑：50U/ml、100U/1ml、400U/2ml。

噴鼻劑：2ml/瓶，含12次噴射劑量，每次噴量50U、100U。

制備^[1]

一種醋酸鮭降鈣素的制備方法，包括以下步驟：用脫保護(hù)試劑將RinkAmideMBHA樹脂脫保護(hù)，去Fmoc保護(hù)基團(tuán)；以脫保護(hù)后的RinkAmideMBHA樹脂為起始原料，以Fmoc保護(hù)的氨基酸為單體，依次耦聯(lián)氨基酸，得到醋酸鮭降鈣素肽樹脂；其中，耦聯(lián)第1、2、4～13、15～19、21、23、25和27～32位氨基酸時的縮合劑為N，N?二異丙基碳二亞胺（N，N?diisopropylcarbodiimide，DIC）/1?羥基苯并三氮唑（1HOBt）；耦聯(lián)第3、14、20、22、24和26位氨基酸時的縮合劑為六氟磷酸苯并三唑?1?基?氧基三吡咯烷基（PyBOP）/HOBt；耦聯(lián)第2～32位氨基酸之前，用所述脫保護(hù)試劑依次脫去上一位耦聯(lián)產(chǎn)物的Fmoc保護(hù)基團(tuán)；裂解所述醋酸鮭降鈣素肽樹脂，然后加入乙醚沉淀所述醋酸鮭降鈣素肽樹脂，得到還原型醋酸鮭降鈣素粗肽；將所述還原型醋酸鮭降鈣素粗肽環(huán)化得到氧化型醋酸鮭降鈣素粗肽；將所述氧化型醋酸鮭降鈣素粗肽純化、轉(zhuǎn)鹽、濃縮和凍干得到醋酸鮭降鈣素。

主要參考資料

[1]鮭降鈣素的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

[2] -臨床實(shí)用藥物手冊

[3] CN201310213820.4醋酸鮭降鈣素的制備方法