70458-96-7 / 諾氟沙星的制備方法

背景及概述^[1]

諾氟沙星(Norfloxacin)，又名氟哌酸，化學名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，是第3代喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用，對大腸桿菌、肺炎桿菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、枸櫞酸桿菌屬及沙雷氏菌屬等遙植樹菌科細菌具有強大的抗菌作用。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。由于諾氟沙星具有生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素無交叉耐藥性、副作用小及口服吸收快等特點，臨床上被廣泛用于治療敏感菌所致泌尿系統、腸道、呼吸系統、外科、婦科、五官科及皮膚科等感染性疾病。

制備^[1-2]

報道一、

在四口燒瓶中投入30g(0.111mol)1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸、60g哌嗪(0.697mol)、75g異戊醇、1.5g三氯化鋁(0.0112mol)，升溫至100℃保溫12小時，然后加入4.5g氫氧化鈉(0.113mol)，減壓回收至干，向殘余物中加入150g水，4.5g氫氧化鈉(0.113mol)，0.1g活性碳，升溫至90℃保溫30分鐘，過濾，得到的濾液，調PH至中性，冷卻至室溫抽濾，濾餅100℃烘干得到產品31.6g，液相檢測含量99.5%，其中6位氟取代異構體含量0.1%。收率88.9%。

報道二、

步驟(1)常溫下，將2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁胺36g(0.195mol)加入反應瓶，攪拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g(0.178mol)，反應自行放熱，冷水降溫控制反應溫度70℃左右，待溫度穩定后再保溫攪拌1小時，反應結束。反應液中加入二甲苯200ml與蒸餾水100ml，加鹽酸調節pH至1～2，分液取有機層，水洗至中性，蒸除剩余水分后轉移至另一反應瓶，控制15℃下滴加乙胺8.7g(0.194mol)，并通入CO2氣體，控制反應壓力為2atm，HPLC跟蹤，反應完全后，蒸餾回收N,N-二甲胺絡合物，得母液備用。

步驟(2)在反應瓶中加入二甲苯200ml和氫氧化鈉15g(0.375mol)，升溫至125～130℃，攪拌下將上述制得的母液滴加到反應液中，滴加的同時蒸出反應產生的低沸物，保溫反應，HPLC跟蹤至反應完全后，再減壓回收二甲苯至干，得到有機鹽(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽Ⅰ)63g；在上述有機鹽中加入哌嗪15.1g(0.176mol)，AlCl3固體2g(0.015mol)和乙醇200ml，控制溫度85℃,保溫反應8小時，待哌嗪取代完全后，冷卻，過濾得固體，固體再溶解于稀鹽酸中，經堿調節pH7.2～7.3，靜置、過濾得粗品，經乙醇重結晶得諾氟沙星成品43.4g，收率77.3﹪。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201110122419.0一種諾氟沙星的化學制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201410532023.7 一種諾氟沙星、環丙沙星及恩諾沙星的制備方法