103-90-2 / 乙酰氨基酚的應用

背景及概述^[1][2]

乙酰氨基酚(4-羥基乙酰苯胺)為白色結晶或結晶粉末，無臭，味微苦，熔點168～172℃。對乙酰氫基酚是常用的解熱鎮痛藥，解熱鎮痛效果與非那西丁相仿，其解熱作用較阿司匹林持久且刺激性小，很少有過敏反應。由于許多國家限制或禁止使用非那西丁，乙酰氨基酚的應用量增加。乙酰氨基酚還可作為有機合成中間體用于合成貝諾酯等藥物，也可用作過氧化氫穩定劑。

目前，乙酰氨基酚已成為國際醫藥市場上頭號解熱鎮痛藥，也是我國原料藥中產量最大的品種之一。目前國內以對硝基氯苯水解得到對硝基酚，經鐵屑還原制得對氨基酚，用醋酐酰化獲得乙酰氨基酚。雖然技術成熟，工藝簡單，但產品收率低，質量較差，毒性大，成本高。生產過程中產生大量含酚含胺的鐵泥和污水，嚴重污染環境。

理化性質^[1]

乙酰氨基酚（acetaminophen,乙酰氨基酚）又稱為撲熱息痛，屬于非那西丁的活性代謝產物，被廣泛應用于臨床，是目前較為常用的解熱鎮痛藥，在治療劑量內療效安全可靠，但是當治療劑量過度時，則可以引起嚴重的以肝小葉中央纖維化為特點的急性肝功能衰竭，嚴重者甚至可導致死亡。近年來，乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭已成為由急性肝衰竭導致死亡的最常見因素。過量或長期服用乙酰氨基酚可引起肝細胞損傷、淤膽型肝炎，嚴重者可引起肝性昏迷甚至死亡。目前乙酰氨基酚引起肝細胞損傷機制尚未完全明確。

中毒的臨床表現^[3]

在過度攝入乙酰氨基酚之后不良反應的發生分為幾個不同的臨床階段。

第1階段：乙酰氨基酚過度攝入24h內的特征在于非特性胃腸刺激，伴有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、嗜睡等不適癥狀。這些癥狀通常在早期消退且并不需要專業醫療護理，但這種情況下通常可能出現誤診。

第2階段：乙酰氨基酚過度攝入后的24~72h為潛伏階段。這期間患者往往沒有明顯的陽性體征，表現良好，但亞臨床和生化指標顯示開始出現肝毒性。腎毒性和少尿可能在這個階段進一步發展。

第3階段：乙酰氨基酚過度攝入后的72~96h形成肝損傷階段，這一階段出現明顯肝細胞壞死，肝細胞死亡多發生在這段時間。陽性體征和癥狀根據肝損傷的嚴重程度而變化，如果及時進行干預治療，可減少肝細胞的死亡。

第4階段：乙酰氨基酚過度攝入后4d至2周內，約70%的患者在急性肝衰竭后存活并進入恢復期。大多數患者在7d內可完全恢復，嚴重的患者恢復可能稍慢，但最終仍可出現預期的功能性恢復。

代謝過程

外源產物主要通過兩種機制在肝臟內進行代謝。在第1階段代謝期間，極性基團通過被氧化、還原或水解的方式整合到反應分子中。這些反應由混合性功能氧化酶（CYP）的細胞色素P450系統進行催化。在第2階段代謝期間，分子通過UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶、磺基轉移酶和谷胱甘肽S-轉移酶與葡糖醛酸、硫酸鹽或谷胱甘肽（GSH）結合。這些酶催化的代謝產物通常無毒或毒性較低，且可以直接經腎臟或消化道排出體外。

制備^[2]

方法一：

以苯酚為原料，經乙酰化、Fries重排、肟化、Beckmann重排合成乙酰氨基酚，收率分別為82%，68.6%，92.5%，50.5%。流程見圖:

優點：原料易得，價格低廉，污染較小；缺點：反應步驟多，原料、試劑品種多，致后處理繁瑣，總收率太低。

方法二：

在有濃硫酸和十六烷基三甲基氯化銨的條件下，以Pd/C為催化劑，將硝基苯催化氫化為對氨基酚。對氨基酚不經分離，直接乙酰化合成乙酰氨基酚，收率64.3%。流程見圖：

優點：流程短，原料易得，三廢相對較少，從起始原料硝基苯到終產物可采用“一鍋煮”法，收率尚可；缺點：原料硝基苯為易燃易爆液體，毒性大。濃硫酸隨原料進入反應系統后與鈀反應，使Pd/C催化劑失活，工藝不穩定，且提取時用的苯胺溶液易燃，有腐蝕性，屬高毒化學品，可污染水體。

主要參考資料

[1]王靜, 王華麗, & 臧恒昌. (2010). 對乙酰氨基酚合成方法的研究進展. 食品與藥品, 12(9), 354-356.

[2] 曾紅, & 周秋貴. (2013). 對乙酰氨基酚合成工藝研究. 廣東化工, 40(18), 30-31.

[3] 房新連, & 楊延方. (2008). 對乙酰氨基酚合成法的探索. 黑龍江科技信息(8), 178-178.