13189-98-5 / 福多司坦合成工藝研究

背景及概述

福多司坦，英文名稱(chēng)：Fudosteine，CAS登記號(hào)為13189-98-5。化學(xué)名為(-)-(R)-2-氨基-3-( 3-羥丙基硫代) 丙酸，為白色至微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。在水中易溶，在冰醋酸中微溶，在甲醇、丙酮或三氯甲烷中幾乎不溶。比旋度為－１９°～－２５°。 由日本三菱制藥株式會(huì)社和S S 制藥株式會(huì)社研制，于2001 年10 月首次在日本上市。福多司坦為半胱氨酸衍生物，對(duì)慢性呼吸系統(tǒng)疾病有多重藥理作用: 抑制呼吸道上皮細(xì)胞增生，使痰中海藻糖/ 唾液酸的比值正常化，恢復(fù)纖毛輸送氣道分泌液的狀態(tài)，并有抗炎作用。由于具有藥效強(qiáng)，副作用小，適應(yīng)癥廣，市場(chǎng)潛力大等優(yōu)點(diǎn)，福多司坦將成為慢性呼吸系統(tǒng)疾病祛痰的第一選擇用藥。

制備

福多司坦的合成方法國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道很少[1.2]。目前報(bào)道均是以L-半胱氨酸鹽酸鹽為起始原料，在巰基鍵上進(jìn)行加成。方法1: 以L-半胱氨酸與3-溴-1-丙醇為原料，在堿性條件下反應(yīng)合成福多司坦。該方法存在以下缺點(diǎn): 反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng);反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生等摩爾的無(wú)機(jī)鹽，而福多司坦溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，不易從產(chǎn)物中除去無(wú)機(jī)鹽，導(dǎo)致產(chǎn)品純度低，收率較低( 71%) ，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。方法2: 將L-半胱氨酸與烯丙醇用熱引發(fā)、光照或在過(guò)氧化物等自由基催化劑存在下反應(yīng)制備福多司坦。該法的缺點(diǎn)是: 光照條件不適合工業(yè)化生產(chǎn); 單獨(dú)使用無(wú)機(jī)類(lèi)過(guò)氧化物引發(fā)劑，分解溫度較高。本研究以L-半胱氨酸與烯丙醇為原料，以氧化-還原催化體系K2S2O8-NaHSO3 為催化劑來(lái)合成福多司坦，化學(xué)反應(yīng)式見(jiàn)下圖。并且采用新方法對(duì)1 進(jìn)行精制。原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)副產(chǎn)物少，產(chǎn)品易精制，收率高，且方法對(duì)環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 福多司坦的合成路線(xiàn)圖

(-)-(R)-2-氨基-3-( 3-羥丙基硫代) 丙酸，福多司坦的制備過(guò)程

將L－半胱氨酸鹽酸鹽10 g( 0.057 mol) 投入100 mL 水中，攪拌使溶解。在攪拌下依次加入丙烯醇10 g( 0.172 mol) ，K2S2O8 1 g( 0.003 7 mol) ，NaHSO3 0.38 g( 0.003 7 mol) 。加熱至50 ，攪拌8 h。T LC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)[ 正丁醇乙酸水= 9：3：2(V/ V/ V) ] 。反應(yīng)完成后，減壓除去水與過(guò)量的3，加入200 mL 無(wú)水乙醇，攪拌，有白色固體析出，靜置2 h 后過(guò)濾，濾液濃縮至殘余液約20 mL，將其倒入攪拌著的丙酮中，有白色固體析出。靜置6 h，過(guò)濾得白色固體10.2 g，收率91% 。

將蒸餾水2L、L－半胱氨酸240g 加入3L 反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌均勻，加入4.1 L 的丙烯醇在254nm 紫外燈管照射下于40℃攪拌2h，反應(yīng)完成后加入10g 活性炭，加入少量EDTA，保溫20min，過(guò)濾，減壓下蒸去水，得到白色固體，真空下五氧化二磷干燥得310g。收率87．8％。

結(jié)果與討論

( 1) 采用氧化-還原催化體系，通過(guò)氧化-還原反應(yīng)產(chǎn)生自由基起到催化作用，用L-半胱氨酸與烯丙醇為原料來(lái)合成福多司坦。與文獻(xiàn)相比，該方法反應(yīng)時(shí)間縮短，且體系反應(yīng)活化能降低，反應(yīng)在較低的溫度下即可進(jìn)行，有利于節(jié)省能源.

( 2) 產(chǎn)物福多司坦易溶于水，在乙醇等有機(jī)溶劑中溶解度小，不易將福多司坦與反應(yīng)中產(chǎn)生的無(wú)機(jī)鹽分離。我們發(fā)現(xiàn)，在一定pH 時(shí)，福多司坦可以溶于乙醇而不溶于丙酮，利用這一特點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行精制，可以減少反應(yīng)副產(chǎn)物，提高收率。

( 3) 反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，副產(chǎn)物少，收率高，且方法對(duì)環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 曲峰，李彥。一種福多司坦的制備方法[ P] 。CN: 1840524，2006-10-04.

[2] 王亞江，劉福景。祛痰藥福多司坦的合成研究[ J] 。天津藥學(xué)，2006，18( 5) : 73-74.