39687-95-1 / 異腈基乙酸甲酯的制備方法

背景及概述^[1-2]

異腈基乙酸甲酯是一種透明黃色至棕色液體，密度：1.09 g/mL at 25 °C(lit.)，沸點(diǎn)：75-76 °C10 mm Hg(lit.)。異腈基乙酸甲酯可由甘氨酸甲酯鹽酸鹽為原料先制備2?甲酰氨基乙酸甲酯，然后與三氯氧磷反應(yīng)得到異腈基乙酸甲酯。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

α-異氰基乙酸甲酯的合成步驟為：將N-甲酰甘氨酸甲酯2.75g(23.5mmol) 溶解在100mL重蒸的無水二氯甲浣(DCM)中，接著加入三乙胺8.1mL(58.7mmol)，將反應(yīng)混合物置于冰浴中攪拌冷卻15min。待冷卻完全后，慢慢滴加三氯氧磷 2.2mL(23.5mmol)于反立體系中，而后繼續(xù)在冰浴中攪拌反應(yīng)1h。隨后將溶液升至室溫，并緩慢加入飽和Na2CO3溶液直至pH顯示為堿性，繼續(xù)攪拌至水相和有機(jī)相充分分層，分液漏斗分出有機(jī)層，水層用DCM萃取(30mLx3)。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌3次，有機(jī)相用無水MgSO4干燥，過濾洗滌，合并濾液并旋干，得粗品α-異氰基乙酸甲酯，該粗品用RP-HPLC分離純化，真空干燥后得具極強(qiáng)刺激性氣味的暗棕色液體1.51g，收率65.0％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.21(s,2H),3.72(s,3H)；13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:164.5,160.5,53.1,43.2；MS-ESI m/z:98.2[M-H]-.

報(bào)道二、

步驟1、2?甲酰氨基乙酸甲酯的制備

向含有甘氨酸甲酯鹽酸鹽(20.0g,159mmol,1當(dāng)量)的甲酸乙酯(110g, 148mmol,9.3當(dāng)量)溶液中加入PTSA(20mg)并使溶液達(dá)到沸騰。逐滴加入 沸騰的TEA(17.69g,175mmol,1.1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物回流過夜。然后將 反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將白色TFA鹽濾過并將濾液濃縮得到淺棕色液體。 將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠(230?400)柱色譜法純化(使用50%EtOAc/己烷至EtOAc作為 洗脫劑)。收率：20g(85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.7(s,3H),4.04(d, 2H,J=5.6Hz),6.88(s,1H),8.20(s,1H)。

步驟2、異氰基乙酸甲酯

在0°C向2?甲酰氨基乙酸甲酯(10.0g,85mmol,1當(dāng)量)和TEA(21.58g, 213mmol,2.5當(dāng)量)在二氯甲烷中的溶液中逐滴加入POCl3(13.06g,85mmol, 1當(dāng)量)。溶液立即變?yōu)榧t色。完全加入POCl3后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?額外的1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中緩慢加入Na2CO3溶液。將反應(yīng)混合物攪拌 30分鐘。將有機(jī)相由水相分離，用飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)K2CO3干燥。將所得的溶液濾過并將濾液減壓蒸發(fā)得到深棕色油狀物。化合物無需進(jìn)一步純化即可使用。收率：7.0g(70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.80(s,3H), 4.23(s,2H)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201910504568.X 一種抗癌藥物達(dá)卡巴嗪的優(yōu)化合成工藝

[2] [中國發(fā)明] CN201080066726.5 治療丙型肝炎的化合物