396-01-0 / 氨苯蝶啶的說明書

背景及概述^[1-2]

高血壓是一種世界性的常見疾病，世界各國的患病率高達10%～20%，由氨苯蝶啶作為主要成分的降壓藥在我國高血壓人群中有著廣泛的臨床使用，療效突出并且價格低廉。氨苯蝶啶，化學名稱是2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶，藥物別名是三氨蝶啶，英文名稱是Dyrenium、Urocaudol、Pterofen、Triamterene，黃色結晶性粉末，極微溶于冰乙酸，幾乎不溶于水、乙醇、氯仿，無臭無味；主要用于保鉀利尿藥，臨床上用于治療心力衰竭、肝硬化和慢性腎炎等引起的頑固性水腫或腹水，亦用于對氫氯噻嗪或螺內酯無效的病例。

現有技術中，氨苯蝶啶的制備是由5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶和無水乙醇一起回流，加入部分苯乙腈和乙醇鈉，回流后再加入其余量苯乙腈和乙醇鈉，繼續回流，冷卻至10℃左右，過濾，用沸水洗滌，得氨苯蝶啶粗品。

將粗品、濃硫酸及活性炭加入粗品重量80倍的水中，回流，趁熱過濾，濾液加熱至沸，加入EDTA二鈉鹽，用濃氨水調節至pH＝9，過濾，洗滌，干燥，得成品，該工藝的優點是醇鈉催化，收率為70.88％，3000L釜精制一批約得成品18kg，生產一噸氨苯蝶啶生成酸性廢水近百噸，缺點是粗品洗滌以及精制廢水量特大，產生特大量的很難處理的廢水，污染大。

本領域技術人員對此工藝進行的部分改進是采用固體氫氧化鈉和碳酸鈉混合堿做催化劑，可使得收率達73％，但精制過程仍采用80倍的水精制，仍產生大量的難處理廢水。針對上述問題，開發一種收率較高、后處理廢水較少的氨苯蝶啶的制備方法是本領域技術人員亟待解決的技術問題。

結構

作用與用途^[3]

為保鉀利尿藥。與螺內酯作用部位相同，但作用機制完全不同。本品直接作用于遠曲小管和集合管皮質部，降低Na⁺進入上皮細胞的速度，改變跨膜電位，減少K⁺分泌，結果尿中Na⁺、Cl^-增多，尿量增加，尿中K⁺減少或不變。其利尿作用較弱，但尚迅速。同時有增加排尿酸的作用。與其他利尿藥如噻嗪類合用，可增強各自療效和減輕不良反應。

藥代動力學^[3]

口服后迅速吸收，但不規則，可吸收30%～70%，服后2 小時即顯效，4～6小時達高峰，持續8～12小時，半衰期約為2.1小時。與血漿蛋白結合率43%～53%，肝臟內代謝，原形藥和代謝物主要經尿中排出，部分從膽汁排出。可透過胎盤屏障和進入乳汁。

適應癥^[3]

用于治療心力衰竭，以及肝硬化和慢性腎炎引起的水腫和腹水。

用法與用量^[3-4]

口服：1次50～100mg，1日3次，飯后服，最大劑量每日不宜超過300mg。維持階段可改為隔對于因某些藥物過量或毒物引起的中毒，本品可促進上述物質的排泄，防止腎毒性。利尿：靜滴注，1～2g/kg，一般為2%溶液250～500ml，并調整劑量使尿量維持在每小時30～50ml。治療腦水腫、顱內高壓和青光眼：靜脈滴注，1.5～2g/kg，配成15%～25%濃度于30～60分鐘內滴完，每日可給藥3次。

預防急性腎衰：先靜脈滴注20%本品50ml(10g)，3～5分鐘內滴完。如3小時內尿量增加不到40～60ml/h，即按急性腎衰處理；如尿量增加明顯，則宜繼續給藥，并調整滴注速度，使尿量達到約100ml/h，同時注意補充血容量，靜脈滴注本品50～100g，濃度5%～20%，24小時最大劑量為20g。

不良反應^[3]

有胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉等及口干、頭痛、皮疹、過敏、光敏反應等。大劑量長期使用可發生高鉀血癥。

注意事項^[3]

1. 高鉀血癥、嚴重或進行性腎功能不全、嚴重肝功能不全及對本品過敏者禁用，孕婦、哺乳期婦女慎用。

2. 大量、長期服藥，尤其老年人或糖尿病人，用藥時應檢查血清鉀含量。糖尿病患者應調整降糖藥用量，因本品可提高血糖。

3. 大劑量或長期用藥患者，應逐漸停藥，以免“尿鉀反跳” 產生。

藥物相互作用^[3]

1. 與洋地黃毒甙合用時，可使后者的生物轉化增加，藥效降低。

2. 與碳酸鋰合用時可使鋰鹽的血清濃度增高，引起中毒。

3. 與噻嗪類利尿藥合用，能增強利尿作用，減輕排鉀作用。

4. 與抗高血壓藥合用，療效可能相加。

制劑與規格^[3]

片劑：50mg。

制備^[1,5]

方法1：一種氨苯蝶啶的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

步驟1)粗品制備：向縮合反應釜中加入5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶和苯乙腈，加入非質子極性溶劑，在攪拌條件下滴加或分次加入堿催化劑，堿催化劑加入結束后將體系升溫至50-120℃保溫3-10h；保溫結束后冷卻至0-50℃過濾得氨苯蝶啶粗品和濾液，粗品精制，濾液蒸餾后再使用；

步驟2)精制：向精制釜中投入上述氨苯蝶啶粗品，加入精制溶劑，升溫至100-150℃趁熱過濾，濾液冷卻至0-30℃，過濾，洗滌，烘干得氨苯蝶啶成品。

方法2：制備方法包括氨苯蝶啶粗品的制備和精制，如下步驟：

1）氨苯蝶啶粗品的制備

A：先將乙醇投入反應釜，再將5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸鈉、氫氧化鈉依次投入，在60～70轉/分的攪拌速度下加熱至81～83℃回流，回流0.4～0.6小時；其中乙醇、5- 亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸鈉、氫氧化鈉用量重量比（W/W）為：乙醇：5-亞硝基-2，4，6- 三氨基嘧啶：碳酸鈉：氫氧化鈉=3.7：1：0.17～0.19：0.17～0.19；

B：維持步驟（1）溶液溫度81～83℃，往步驟1溶液以14～16L/h的速度滴加苯乙腈，滴加完畢后繼續加熱至81～83℃回流反應4.5～5小時，冷卻至24～28℃，準備過濾；苯乙腈和步驟（1）中的5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶的用量重量比（W/W）為：苯乙腈：5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶=1.19：1；

C：過濾，濾餅用80～85℃熱水洗滌至洗液為中性，95～105℃，干燥6～8小時，得氨苯蝶啶粗品。

2）氨苯蝶啶的精制

A：在50～60轉/分的攪拌速度下將氨苯蝶啶粗品、純化水、硫酸、活性炭依次加入反應鍋中，加熱至沸并保持0.5～0.6小時，準備過濾；氨苯蝶啶粗品、純化水、硫酸、活性炭用量重量比（W/W）為：氨苯蝶啶粗品：純化水：硫酸：活性炭=1：64：0.5～0.7：0.05～0.07；

B：將步驟（1）的物料過濾至結晶釜，將濾液煮沸，加入乙二胺四乙酸二鈉，回流30min，降溫至25～30℃，用濃氨水調至pH=9，攪拌30min，過濾，濾餅用純化水沖洗至濾出液pH=7；乙二胺四乙酸二鈉和步驟（1）中氨苯蝶啶粗品的用量重量比（W/W）為：氨苯蝶啶粗品：乙二胺四乙酸二鈉=1：0.02；

C：將步驟（2）所得的濾餅裝盤，置干燥箱中，裝盤厚度不超過2厘米，升溫至95～105 ℃，干燥6～8小時，粉碎，過40目篩，即得所述的氨苯蝶啶化合物。

主要參考資料

[1] CN201710172907.X一種氨苯蝶啶的制備方法

[2] CN201710846415.4一種氨苯蝶啶化合物及其制備方法

[3] 實用藥物手

[4] 袖珍新特藥手冊

[5] CN201710846415.4一種氨苯蝶啶化合物及其制備方法