142217-69-4 / 恩替卡韋

恩替卡韋(英文:Entecavir)為環戊基鳥嘌呤核苷類似物，是一種選擇性抗HBV的口服核苷類藥物,屬于比較常見的抗病毒藥物。該藥本來是研究用于治療單純皰疹病毒感染的，但其對皰疹病毒僅有中度的抑制，而停止研究。后來發現該藥有極強的抑制HBV-DNA的作用，且毒性很低。恩替卡韋能夠有效地抑制乙肝病毒多聚酶，從而抑制乙肝病毒的復制，主要用于病毒復制活躍、谷丙轉氨酶持續升高或肝臟有病變的慢性乙肝患者。恩替卡韋對初治患者的治療效果非常明顯，而且還不容易產生耐藥，但是久治不愈的患者服用后很容易產生耐藥。

治療乙肝病毒感染
---施貴寶公司的恩替卡韋片
---國產恩替卡韋
恩替卡韋片
---【作用機制】
---【適應癥】
---【用法用量】
---【孕婦及哺乳期婦女用藥】
副作用
注意事項
乙肝患者很少發生恩替卡韋耐藥(Hepatology)

治療乙肝病毒感染

恩替卡韋是一種用于治療乙肝病毒感染的新一代鳥嘌呤核苷類似物口服藥，可抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有3種活性，主要用于治療成人伴有病毒復制活躍和血清轉氨酶持續增高，或肝組織學為活動性病變的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最強、變異幾率最低的核苷類似物。

施貴寶公司的恩替卡韋片

美國fda于2005年3月29日批準施貴寶公司的恩替卡韋片（博路定）上市。上市以后，恩替卡韋片以極高的耐藥基因屏障和持續出色的抗病毒能力，成為慢性乙型肝炎重要的一線治療藥物。在我國，博路定（恩替卡韋片）2005年11月獲得國家食品藥品監督管理局（sfda）批準，于2006年第一季度由中美上海施貴寶制藥有限公司在國內上市，年銷售勢如破竹。

國產恩替卡韋

2009年的乙肝藥物市場，最吸引人的話題莫過于“國產恩替卡韋的上市”，兩家國內制藥企業的恩替卡韋——海南中和藥業的恩替卡韋膠囊（商品名：和定）及江蘇正大天晴藥業的恩替卡韋分散片（商品名：潤眾）先后拿到了國家食品藥品監督管理局的生產批文，在經過近1年期盼后，江蘇正大天晴藥業的恩替卡韋分散片（商品名：潤眾）終于成功上市，成為第一個進入市場的國產恩替卡韋。

國產恩替卡韋的即將上市成了患者矚目的焦點，據悉國產恩替卡韋分散片將以合理的價格為患者提供更為經濟的選擇，這將對恩替卡韋進口產品形成一定的沖擊。據了解，恩替卡韋進口產品的價格大約是39元/片（0.5mg）。國產恩替卡韋價格大約是29元/片（0.5mg），患者將更有可能接受規范的治療，規律性服藥，每天一片，使疾病好轉，從而避免出現“因病致貧，因貧不治”的局面。

恩替卡韋片

通用名:恩替卡韋片
商品名:博路定
英文名:Entikawei Pian
漢語拼音:Entikawei Pian
主要成分為:恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物
分子式:C12H15N5O3·H2O
分子量:295.3
性狀:本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【作用機制】

本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。

【適應癥】

本品適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【藥物過量】
目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指標，必要時進行支持療法。
單次給藥1.0mg恩替卡韋后,4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【用法用量】

患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。
推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg 兩片)。
本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后，方可使用本品。
目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【兒童用藥】
16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立。

副作用

在國外進行的研究中，恩替卡韋的副作用有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。少見不良反應包括嘔吐、嗜睡和睡眠困難，長期服用可能有耐藥發生。

在國內進行的臨床試驗中，最常見的恩替卡韋副作用有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹通、肝區不適、肌通、失眠、風疹和消化不良，也可見于中性粒細胞輕度下降等。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。

據研究同時發現，作為同一種類型的抗病毒藥物，恩替卡韋與第一代抗病毒藥物等有類似的副作用，如酸中毒、肝腫大、肝臟脂肪變性等，停藥后也會出現反跳現象。在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時間，ALT可恢復正常;在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。

在恩替卡韋的副作用中，最不容易讓患者接受的是耐藥，一定發生耐藥，會增加治療難度，用藥時間會增長，患者的心理壓力和經濟壓力也會增大，中途停藥有可能造成病情反彈。雖然恩替卡韋是現有核苷類似物中抑制病毒力強、而耐藥變異率最低(初治病例4年低于1%左右)的藥物，但價格也是最貴的，更適合有經濟條件者長期治療。

由于恩替卡韋的副作用比較多，乙肝患者應在專科醫生的指導下服用恩替卡韋，一旦出現不適應及時向醫生反映，在必要的情況下及時調整治療方案。而且使用恩替卡韋治療并不能降低乙肝經性接觸或血源傳播乙肝病毒的危險性。因此，需要采取適當的防護措施。

注意事項

恩替卡韋服用期間若出現明顯不適癥狀應及時與醫生聯系，以便采取相應的措施。
恩替卡韋服用后若出現過敏反應，要馬上停止服藥。
恩替卡韋停藥后可能會出現肝炎癥狀加重的情況，所以，建議乙肝患者在用藥期間和停藥后，都應該定期進行肝功能的檢測，以及時觀察、了解病情。
恩替卡韋應在專業醫生的指導下服用，并及時了解任何新出現的癥狀及合并用藥情況，隨便停藥可能會出現肝臟病情加重的嚴重后果，即使出現耐藥現象，應在專業醫生的指導下改變治療方法。
服用恩替卡韋治療，并不能降低乙肝病毒的經性接觸或血液傳播的危險性，仍需要采取適當的防護措施。

乙肝患者很少發生恩替卡韋耐藥(Hepatology)

美國Colonno等報告的研究顯示,接受為期2年恩替卡韋治療的乙肝患者很少發生恩替卡韋耐藥,只有2例拉米夫定耐藥變異的患者發生恩替卡韋耐藥。
研究者對673例初次接受恩替卡韋抗病毒治療的乙肝患者,進行病毒耐藥的基因型和表型的綜合監測。
結果表明,治療至第96周時,91%的HBeAg陽性及陰性患者HBV DNA水平降至PCR檢測限(<300拷貝/ml)。
13%(88例)接受拉米夫定治療的患者1年內發生病毒反彈(PCR檢測從最低點升高≥1 log),其中74%發生拉米夫定耐藥。
而接受恩替卡韋治療96周的患者只有3%(22例)發生病毒反彈,其中3例可歸因于治療基線時已存在拉米夫定耐藥病毒株,1例第48周時發生S202G置換導致恩替卡韋耐藥。其他發生反彈的患者并未出現基因型耐藥或喪失對恩替卡韋的敏感性。
在第48-96周以及末次給予恩替卡韋治療后,對PCR能夠檢測到HBV DNA的所有患者進行HBV基因序列分析,結果又檢出7例拉米夫定耐藥置換患者,其中包括1例同時出現拉米夫定和恩替卡韋耐藥的患者。
總的來說,應用恩替卡韋治療的患者中有10例存在拉米夫定耐藥(其中8例基線時檢出),但經過恩替卡韋治療后大部分(7例)實現HBV DNA陰轉。未發現其他降低恩替卡韋治療敏感性的基因置換。