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甘草酸制劑是當前肝病領域中用于抗炎保肝治療的一線藥物之一。追溯其歷史,甘草酸制劑在20世紀40年代即應用于肝病的治療,70年代開始有明確的科學性研究論述,目前市場上已經出現甘草酸單銨、復方甘草酸苷、甘草酸二銨、甘草酸二銨脂質體及異甘草酸鎂等多種形式的產品。
隨著研究的不斷深入,學術界對甘草酸制劑在各類肝病中的臨床應用已積累了較多的循證醫學證據,國內外多部肝病相關指南也對甘草酸制劑的保肝作用提出了推薦意見。
為了規范與優化甘草酸制劑的臨床應用,為臨床醫生的實際工作提供指導與參考,《中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)》和《中國肝臟病雜志(電子版)》編輯部組織國內部分感染病學與肝病學專家召開了甘草酸制劑臨床應用專家研討會,對相關循證醫學證據進行廣泛討論總結,形成了《甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識》。
相應證據及推薦等級見表1。隨著相關臨床實踐的不斷深入以及文獻的積累,專家委員會將對《共識》內容進行更新。
?甘草酸制劑用于病毒性肝炎
病毒性肝炎中慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)的治療應強調以針對病因的抗病毒治療為主,但對于病因尚未完全控制或暫時不宜進行抗病毒治療的患者可根據肝臟炎癥情況適當選用抗炎保肝藥物。
推薦意見1:甘草酸制劑可用于肝功能異常的病毒性肝炎患者,也可與抗病毒藥物聯合應用于肝功能異常的CHB和CHC患者(A1)。炎癥較重者使用注射劑型治療后可改用口服劑型序貫治療4-12周(C1)。
?甘草酸制劑用于藥物性肝損傷
近年來,隨著藥物種類的增加以及新藥的不斷涌現,藥物性肝損傷(drug induced liver injury,DILI)的發病率顯著增高。在美國及西歐等發達國家,對乙酰氨基酚是導致急性肝功能衰竭最主要的原因。一項回顧性研究我國1999至2012年DILI病因的Meta分析表明,2006年后我國DILI主要病因演變為中草藥(30.38%)、抗結核藥(20.57%)、抗菌藥物(11.49%)和抗腫瘤藥物(10.26%)。及時停用可疑藥物是DILI最為重要的治療措施,對炎癥較重患者可適當選用保肝藥物治療。
推薦意見2:對于藥物性肝損傷患者,建議在及時停用導致肝損傷藥物的基礎上,可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療(A1)。
?甘草酸制劑用于酒精性肝病
酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)的發病機制與自由基損傷、脂質代謝紊亂和氧化應激有關,其主要治療是病因治療(戒酒),在此基礎上應用甘草酸制劑可改善肝臟生化指標。
推薦意見3:對酒精性肝病患者應強調病因治療(戒酒),在此基礎上仍有肝功能反復異常、肝臟組織檢查證實炎癥和纖維化明顯,或病情有明顯進展者,可選用甘草酸制劑行抗炎保肝治療(B2)。
?甘草酸制劑用于非酒精性脂肪性肝病
我國指南目前雖不推薦NAFLD/NASH患者常規使用保肝藥物,但指出在基礎治療前提下,甘草酸等保肝藥物可作為輔助治療用于:①肝組織學確診的NASH患者;②臨床及實驗室檢查提示可能存在明顯肝損傷和(或)進展性肝纖維化者;③擬用其他有可能或已造成肝損傷的藥物而影響基礎治療方案實施者;④合并嗜肝病毒現癥感染或其他肝病者。療程通常需要6-12個月以上。
推薦意見4:對于非酒精性脂肪性肝病患者應強調改變生活方式、控制體重、改善胰島素抵抗和糾正代謝紊亂等基礎治療,仍有ALT、AST及GGT升高,以及肝臟組織檢查證實病程呈慢性進展者,可選用甘草酸制劑進行抗炎保肝治療(B2)。
?甘草酸制劑用于自身免疫性肝病
甘草酸制劑對于自身免疫性肝病的治療除一般意義的保肝作用之外,其對于自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)的治療具有一定價值。AIH是一種以高球蛋白血癥、多種自身抗體和病理上以匯管區碎屑樣壞死為特征的肝臟炎癥病變。目前相關指南推薦AIH的標準治療方案為糖皮質激素±免疫抑制劑,但臨床上有相當一部分AIH患者因合并高血壓病、糖尿病、骨質疏松、消化道出血等疾病,不宜使用糖皮質激素和免疫抑制劑。甘草酸制劑以其抗炎、調節肝臟內過激免疫與類固醇樣作用在這類AIH患者的治療中具有一定價值。
推薦意見5:甘草酸制劑可用于AIH患者的輔助治療,尤其是對于存在激素±免疫抑制劑禁忌證的患者,可考慮盡可能足量應用甘草酸制劑來改善患者生物化學指標(B2)。
?甘草酸制劑用于肝硬化與肝癌
甘草酸制劑可通過其抗炎作用改善肝臟炎癥以緩解肝纖維化進程。多項體外實驗以及動物模型研究表明甘草酸制劑可作用于TGF-β1/Smad等信號通路來抑制肝纖維化。
推薦意見6:伴有肝功能異常的肝硬化與肝癌患者,可應用甘草酸制劑進行保肝抗炎治療(B2),在治療過程中應注意電解質紊亂等不良反應的監測(C2)。
?甘草酸制劑用于肝功能衰竭
肝功能衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害,導致肝臟合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償,出現以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現的一組臨床癥候群,分為急性、亞急性、慢加急性和慢性肝功能衰竭4種類型。目前,內科治療尚缺乏特效藥物和手段,主要針對不同病因采取相應的病因治療和綜合治療措施。基礎研究證實復方甘草酸苷可使暴發性肝功能衰竭小鼠的肝細胞凋亡減少、變性肝細胞恢復、未受損肝細胞得到保護,從而降低病死率。
推薦意見7:甘草酸制劑具有抗炎及改善肝功能作用,建議肝功能衰竭患者在病因治療及綜合支持治療基礎上加用甘草酸制劑(B1)。
臨床上與肝膽外科手術相關的肝功能異常較為常見。為避免肝功能惡化,術前應系統評價肝功能,術中避免麻醉藥物和感染等因素加重肝損傷,術后還應定期監測肝功能,積極采取各種措施改善肝功能。圍手術期缺血再灌注、膽道手術創傷引起機體免疫功能變化而導致過度炎癥反應、肝臟切除及圍手術期用藥是導致肝損傷的主要因素,炎癥是肝損傷的病理基礎,在術前、術中及術后采用抗炎保肝治療,可有效控制肝臟炎癥,有助于患者術后康復。
推薦意見8:肝膽外科圍手術期使用甘草酸制劑有助于降低手術所致肝功能異常的發生率,并有利于肝功能的復常(B2)。
推薦意見9:甘草酸制劑應用過程中應定期監測電解質、血糖和血壓等不良反應(A1)。如果出現水鈉潴留導致的水腫、高血壓,可根據病情停藥或改用其他護肝藥物(C2)。無禁忌證的特殊患者包括幼兒和老年人等,在不適用或無其他治療方法的情況下,在確保嚴密監測的前提下,可酌情使用甘草酸制劑以達到抗炎保肝目的(C2)。
由于目前甘草酸制劑品種繁多,規格也不一,所適用的肝病種類也不相同,在用法用量和療程等方面較難給出具體建議,在此僅提出幾條應用原則,以妥善規范如上問題。
1.甘草酸制劑是在病因治療基礎上的輔助治療,只要存在肝臟炎癥表現(即ALT、AST異常)即可應用。
2.鑒于甘草酸制劑品種繁多,劑型各異,具體應用的劑量和用法應以各自藥物說明書標注為準。
3.根據不同肝病的特點,應用療程可長可短,具體停藥標準建議以肝臟炎癥消失,即ALT、AST恢復正常水平再鞏固應用4-12周并逐漸減量為妥。
4.對于藥物性肝損傷,參照我國首部藥物性肝損傷診治指南和專家意見,原則上不主張預防用藥。
5.甘草酸制劑安全性較好,但也應關注其不良反應,應嚴格參照藥物說明書上的禁忌證和注意事項并定期監測相關不良反應