29767-20-2 / 替尼泊苷的藥理作用

背景及概述^[1-2]

替尼泊苷(Teniposide，Vumon，VM-26)別名：替尼泊甙，威猛，維埃坶26， 足葉毒硫花亞甲基葡萄糖苷，邦萊，鬼臼噻吩甙，鬼臼噻吩苷，鬼臼甲叉苷。替 尼泊苷，是從三尖杉屬植物提出有抗癌作用的生物酯堿，能抑制真核細胞蛋白質 的合成，使多聚核糖體解聚，干擾蛋白核體糖功能。替尼泊苷屬于周期特異性細 胞毒藥物，作用于細胞周期S2后期和G2期，通過阻止細胞的有絲分裂而起作用。它也可引起DNA鍵的單股性和雙股性斷裂，其作用機理可能是抑制II型拓撲異構酶所致。由于替尼泊苷具有較廣譜的抗腫瘤活性，臨床上主要用于治療惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴細胞性白血病、膠質母細胞瘤、空管膜瘤、星形細胞瘤、膀胱癌、神經母細胞瘤和兒童的其他實體瘤。更因其中性親脂特性，能通過血腦屏障，目前已成為臨床治療腦瘤的首選化療藥物之一。替尼泊苷幾乎不溶于水，必須溶于有機溶劑使用。目前臨床使用替尼泊苷注射劑組成為：每支安瓿(5ml)含替尼泊苷50mg，苯甲醇150mg，N，N-二甲基乙酰胺300mg，聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)2.5g，乙醇2.1ml。臨床單獨使用時劑量按體表面積50-100mg/m2給藥，用5％葡萄糖或生理鹽水稀釋后靜脈滴注。

藥理作用^[3]

本品為鬼臼毒素的半合成衍生物，為周期特異性細胞毒藥物，作用于細胞周期S后期或G₂前期的細胞，通過阻止細胞進入有絲分裂而起作用。本品也引起DNA單鏈斷裂，引起斷裂數為Vp-16的5倍，作用機理是抑制Ⅰ型拓撲異構酶。主要代謝物為羥基酸、苦味酸內酯衍生物及它的糖苷基，其中糖基對DNA有活性。39.5%從尿中排泄，43.1%從糞便排出。

藥代動力學^[3]

在一定劑量范圍內，替尼泊甙藥代動力學參數呈線性，藥物在體內不發生蓄積。靜脈注射后，藥物從中央室1相清除，分布相半衰期約1小時。在體內與蛋白的結合率高。替尼泊甙能通過血腦屏障，在腦脊液的濃度低于血藥濃度。藥物的腎臟清除率僅占總清除率的10%。替尼泊甙清除半衰期約為6～20小時。

用途^[3]

替尼泊苷臨床主要用于白血病、惡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、何杰金病、膀胱癌、小細胞肺癌等。

不良反應^[3]

替尼泊苷主要毒副反應為骨髓抑制，表現為血小板減少，白細胞下降則較輕。常見的還有惡心、嘔吐、脫發、腹瀉、腹痛、皮疹、發熱和靜脈炎等。偶見轉氨酶升高。也有報道，使用本品可能發生過敏反應，引起支氣管痙攣、皮膚潮紅、蕁麻疹、呼吸困難及低血壓等，罕見口炎、頭痛及精神混亂現象。

注意^[3]

(1)對本品過敏者，嚴重白細胞減少或血小板減少者禁用。本品對胎兒和哺乳期嬰兒有潛在性損害，因而孕婦禁用，哺乳期婦女應用時應中斷哺乳。肝、腎功能損害或腫瘤已侵犯骨髓的患者應禁用。

(2)本品治療期間，應定期監測白細胞和血小板計數及肝、腎功能，如發現骨髓受抑或肝、腎功能異常應停藥。

(3)靜脈輸入本品時有可能引起低血壓，所以輸注后半小時內應注意觀察。

(4)藥液漏出血管外可引起組織壞死或血栓性靜脈炎。

制劑規格^[3]

注射劑：每支50mg/ml。

用法用量^[3]

靜脈注射：單藥治療每療程總劑量為300mg/m²，3～5日為一療程，3周或等骨髓恢復后重復一個療程；如與其他骨髓抑制藥物聯合應用時，應適當減少本品劑量。使用時將所需本品劑量用5%葡萄糖注射液或0.9%的氯化鈉注射液250ml稀釋后輸注，輸入時間不得少于30min。

藥物相互作用^[4]

苯巴比妥和苯妥英鈉可增加替尼泊甙的清除，合并用藥時可能應增加替尼泊甙的劑量。甲苯磺丁脲，水楊酸納和磺胺甲噻二唑降低替尼泊甙的與蛋白結合率，導致游離藥物增加，增加藥物作用和毒性反應。

制備^[2]

步驟1：化合物4的合成。以鬼臼毒素（10）為起始原料通過半合成的方法得到其糖營類衍生物替尼泊苷（1），已用于臨床，4-甲基表鬼臼毒素是合成該目標產物的重要中間體。文獻報道的化合物4的合成主要是以鬼臼毒素（10）為起始原料通過對其E環C-4'位去甲基和C環C-4位差向異構化來制備。具體合成方法：首先對鬼臼毒素（10）C環C-4位羥基進行鹵代澳代或碘代反應，同時使一位碳原子構型發生翻轉，隨后脫去E環C-4'位的甲基，得到鹵代-4'-去甲基表鬼臼毒素，再經水解得到4'-去甲基表鬼臼毒素。

步驟2：化合物6的合成。以天然D-葡萄糖為起始原料，通過葡萄糖的全乙酰化，端基位嗅代和碳酸銀催化水解三步反應得到立體構型單一的目標產物2，3，4，6-四-O-乙酰基-毗喃葡萄糖。該路線原料易得，便于操作且收率較高。

步驟3：化合物3的合成。選擇立體構型單一的2，3，4，6-四-O-乙酰基-毗喃葡萄糖作為糖配體是理想的方法。在三氟化硼乙醚的催化下，該糖配體端基位的羥基親核進攻正電性的4'一去甲基表鬼臼毒素C環C-4位的碳原子，形成糖苷鍵，同時確定了空間立體構型得到目標化合物。

步驟4：替尼泊苷的合成。在得到重要中間體化合物后，經脫保護，形成縮醛兩步反應即可得到目標化合物。由于鬼臼毒素類衍生物化合物的環具有反式內醋環結構，其中2,3位構型很容易在堿性環境下異構化成熱力學穩定的順式產物即苦鬼臼脂素，因此化合物3需要在較溫和條件下緩慢脫去葡萄糖上的乙酰基保護得到化合物2。參考文獻選擇用鋅粉催化在甲醇中回流反應脫去乙酰基保護得到化合物2，再與2-噻吩甲醛在催化下形成縮醛得到最終目標產物替尼泊苷。

主要參考資料

[1] CN200710198956.7一種替尼泊苷注射劑及其制備方法

[2] 替尼泊苷的合成工藝研究

[3] 常用新藥手冊

[4] 替尼泊苷注射液說明書