81012-94-4 / 2-氯腺苷半水合物的制備方法

背景及概述^[1][2]

2-氯腺苷(2-chloroadenosine，2-CADO)即2-氯-6-氨基嘌呤核苷，是近年來新發展的抗癌劑之一。2-氯腺苷半水合物是2-氯腺苷的含水化合物，其合成具有重要意義。

制備方法^[1][2]

方法1：以2-氯腺嘌呤和1，2，3，5-四乙酰基核糖為原料，四氯化錫為催化劑，在130℃下反應15min，得到中間體2-氯腺嘌呤-2'，3'，5'-三乙酰基核苷。室溫下用氨的甲醇飽和溶液脫酰基，在乙醇中進行結晶，得到白色2-氯腺苷粉狀晶體，收率70.2%，純度(HPLC)≥99.0℅，155℃發生分解。

取四乙酰基核糖20g(0.063mol)加入三頸瓶中，油浴加熱至100℃，四乙酰基核糖完全熔化，顏色為微黃色。緩慢滴加2-氯腺嘌呤10.7g(0.063mol)，加入催化劑量的SnCl4。待反應物加完后，將反應體系減壓，溫度升至120℃時，有乙酸逸出。油浴溫度至130℃時，體系全部澄清，同時有大量氣泡放出，反應15min后，瓶壁上可觀察到有少量結晶析出時，停止加熱，反應液呈淡黃色。攪拌下用水浴冷卻至室溫，析出大量晶體，靜置過夜，抽濾，烘干，得2-氯腺嘌呤-2'，3'，5'-三乙酰基核苷白色結晶25.53g。將上述中間體25.5g加入到380mL氨-甲醇溶液中，攪拌下室溫反應10h，薄層硅膠分析(TLC)指示反應完全后，將反應液濃縮至干，加入蒸餾水40mL，有沉淀析出，靜置，抽濾，得2-二氯腺苷粗品13.6g，從乙醇中結晶得到產品13.2g。總收率為62%，熔點155℃(開始分解)。

方法2：以價格低廉的商品化2'，3'，5'-三-O-乙酰基鳥苷為原料，和POCl3反應，將6 位羰基轉化為Cl，繼而用亞硝酸叔丁酯和SbCl3體系，將2-NH2轉化為Cl，最后在飽和的NH3 /CH3OH 溶液中選擇性地將6-Cl 氨解為-NH2，同時脫除乙酰基，以3 步和72%的總收率得到2-氯腺苷。該方法不需要重金催化劑，原料價格低廉，產物成本低，易于擴大生產。

1）6-氯-2'，3'，5'-三-O-乙酰基鳥苷(3)

2'，3'，5'-三-O-乙酰基鳥苷(2，5.0g，12.2mmol)和N，N-二甲基苯胺(1.6mL，12.2mmol)溶于乙腈(50mL)，室溫攪拌30min，加入氯化芐基三乙銨(5.5g，24.3mmol)，繼續攪拌10min，滴加新蒸的POCl3(4.6mL，49mmol)，升溫至回流，反應30min，TLC顯示原料反應完全，冷卻至室溫，倒入冰水中，攪拌，用CH2Cl2(50mL×3)萃取，有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌、活性炭脫色和無水Na2SO4干燥，過濾、濃縮后加入異丙醇(30mL)，加熱溶解，攪拌，有白色固體析出，靜置2h，過濾，濾餅干燥后即得白色固體3，收率90%。白色固體，m．p．146-148℃。

2）2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基)-D-呋喃核糖基嘌呤(4)

將3(5g，11.7mmol)和SbCl3(2.7g，11.7mmol)加入到CH2Cl2(50mL)中，攪

拌溶解，室溫滴加亞硝酸叔丁酯(1.7mL，14.0mmol)，繼續反應30min，TLC顯示反應完全，倒入冰水中，攪拌，CH2Cl2(50mL×3)萃取，有機相用飽和NaHCO3

溶液洗滌、活性炭脫色和無水Na2SO4干燥，過濾、濃縮，得到淡黃色糖漿，加入乙醇(20mL)，加熱溶解，攪拌，有白色固體析出，過濾，濾餅干燥后即得白色固體4，收率86%。白色固體，m．p．162-164℃。

3）2-氯腺苷(1)

將4(5g，11.2mmol)和飽和的NH3/CH3OH溶液(50mL)加入到反應罐中，密封，加熱到50℃，反應12h，冷至室溫，釋放壓力，反應液真空濃縮，水重結晶，得到白色固體1，收率93%。

應用^[2]

2-氯腺苷可以有效地抑制腫瘤轉移相關基因mtal和mRNA的表達，對于多種癌癥細胞具有抑制作用，例如它對人高轉移卵巢癌細胞HO-8910PM體外侵襲具有抑制作用，對于人類前列腺癌細胞的生長具有抑制作用；2-氯腺苷還能顯著增加傷后脊髓的血流量，從而改善傷后的神經功能。同時，它還是重要的醫藥中間體，以它為原料，可以合成抗白血病藥物克拉屈賓(2-氯脫氧腺苷)。

主要參考資料

[1] 2-氯腺苷的合成路線研究

[2] 2-氯腺苷的合成研究