83-33-0 / 關于1-茚酮衍生物的研究進展

茚酮（茚滿酮）是一類非常有用的化合物，如今已經發現有眾多的天然產物都含有茚酮結構單元，其基本結構包括1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮和茚三酮等，如圖1所示。茚酮是極為重要的合成中間體，具有很高的經濟價值普遍應用于精細有機化工生產中，如染料、光致變色、有機發光等材料的合成。因此，茚酮類在生物醫藥及工業上具有非常廣泛的應用。所以探索茚酮的合成方法研究成為化學等學科工作者研究的熱門領域之一，受到廣泛地關注。

1-茚酮普遍存在于醫藥的活性分子與一些天然產物如海藻中，茚酮特別是取代類茚酮化合物是許多藥品的合成前體，廣泛應用于新藥、特效藥的研發，如乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑donepezil可用于治療阿爾茨海默病（AD），已獲美國FDA批準上市；在對indanocine的研究表明具有細胞毒性及細胞生長抑制活性，在對正常的非增值細胞不產生損害的情況下，會誘使耐藥癌變細胞在穩定期發生凋亡，這在腫瘤治療方面具有著廣闊的應用前景；多酚類天然物paucifloral F及其異構體均具有潛在的抗骨質疏松活性；而從海藻類提取得到的化合物1-methoxy-6-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbaldehyde（I）和蕨類中提取物pterosin B C也均含有茚酮結構單元。

其中1-茚酮也是合成抗帕金森病新藥雷沙吉蘭rasagiline的重要中間體，該藥已在歐洲上市，也獲得了美國FDA批準。除此之外，多個1-茚酮類化合物已處于臨床前或臨床評價階段，而2-茚酮是合成鹽酸茚丙胺（Aprindine HCL）和頭孢雷特（Ceforanide）等原料藥的中間體，2-茚酮作為原料用于生物活性化合物的合成也具有非常好的工業應用前景，有望于不久的將來為人類健康服務。

1-茚酮的合成方法簡介：

1、 多聚磷酸（PPA）環化法

此法所用原料來源廣泛，以多聚磷酸（PPA）為催化劑和溶劑，以不飽和酸為酰化劑，從而合成茚酮。該反應較溫和，避免高溫高壓等危險操作，降低了合成的危險性，具備規模化生產的潛力，但產生較多廢酸，對環境影響較大。例如以藜蘆醛與丙二酸為原料，經Knoevenagel反應、選擇性還原，最后通過PPA環化法得到5，6-二甲氧基-1-茚酮，如圖：

2、 Nazarov環化法

Nazarov環化反應又稱納扎羅夫環化反應，是指二乙烯基酮類化合物經質子酸或路易斯酸作用下發生重排反應環戊烯衍生物的一類化學反應。

2007年，朱宏偉利用三氟乙酸銅為催化劑催化串聯Nazarov環化親電氟化反應，立體選擇性合成含氟的1-茚酮衍生物，并對合成含氟茚酮類衍生物的方法進行了研究，實驗發現，催化劑以三氟乙酸銅為最佳，氟化劑以NFSI最好，合成反應如圖所示：

3、 酯縮合法

5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮是合成殺蟲劑茚蟲威的重要中間體(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羥基-1-茚酮的原料。殺蟲劑茚蟲威只有s-異構體時才具有生物活性，而(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羥基-1-茚酮的合成則是茚蟲威全合成的關鍵步驟。5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮作為原料在2001年由Annis G D等利用酯縮合反應得到，反應如圖所示：

4、 分子內傅-克（Friedel-Crafts）環化法

該法是指芳香烴在無水AlCl3、ZnCl2或FeCl3等路易斯酸Lewis催化下，芳環上的氫原子被烷基或酰基所取代的酰化反應，被普遍用于芳香酮等有機中間體的制備。在2008年，由戴立言等研究了傅-克環化法合成6-氟-2-甲基茚酮。該中間體是非甾體抗炎藥舒林酸的重要中間體，以對氟氯芐與甲基丙二酸二乙酯為原料，通過縮合，再經堿性水解、脫羧、SOCl2酰氯化，后進行分子內Friedel-Crafts 酰基化反應得到，反應的總收率57.0%。如圖所示。

5、 光化學方法

該法是通過光誘導，光解產物吸收光子后，變為單線激發態，經過系間串越生成三線態，接著發生分子內氫轉移，進而變為Z/E兩種構型的烯醇式，其中E構型的烯醇式經重排，發生分子內重排反應，獲得取代茚酮。此合成方法具有反應溫和、方法簡單、反應迅速、光反應產率比較高、產物比較容易分離純化、綠色環保等優點，但反應中需單色光源，妨礙該法的工業化應用。該作者據反應結果對光化學法合成1-茚酮的反應機理進行了推測，如圖所示：

6、 Pinacol 重排法

Pinacol重排是指取代的鄰二醇Lewis酸或稀硫酸等的催化下發生特殊的分子內部重排，加熱脫去一份子水，生成醛與酮的反應，羥基位于酯環上的鄰二醇為頻哪醇，重排生成的酮稱為頻哪酮。

以上是1-茚酮衍生物的幾種合成方案，1-茚酮在治療AD領域的應用已經得到科學家的廣泛關注，此外，1-茚酮衍生物還具有抗腫瘤、抗細菌及抗病毒活性，如多個1-茚酮衍生物對包括耐藥腫瘤細胞在內的眾多腫瘤細胞顯示出優秀的毒性，可作為先導物進一步優化。總之，隨著1-茚酮類化合物在抗AD、抗腫瘤、抗細菌和抗病毒等領域的研究，將會有更多的茚酮衍生物被發掘，此文以啟迪化學家更合理地設計合成此類化合物。

參考文獻：

[1] CHAI Fenglan, XU Haiyun. Progress ofsynthesis of indanones [J]Chemical Industry and engineering progress. 2014,33(11) 3045.

[2] Duan Yijie, Liu Jianli, Wang Cuiling.Progress in the Studies of Indanones [J] Chinese Journal of Organic Chemistry2010,30(7), 988-996.

[3] ZHENG Cheng, LIN Hansen. PreparationThermostability of 1-Indanone [J]Fine chemical intermediates 2009,39(1),42-46.

[4] ZHANG Guiling, LUO Xuqiang. Synthesisof 6-Chloro-1-indanone [J] Chemical Research 2010,21(3),51-53.

[5] 丁俊威，徐閆，葛彬 1-茚酮類化合物及其生物活性的研究進展 [J]國外醫藥抗生素分冊, 2018, 39, No.1 57-69.

[6] XIE Xin, LI Xiang,CAO Zhixing,HANBo,HUANG Wei,PENG Cheng. Synthesis of a new indanone derivative and itsantitumor activity in vitro and in vivo [J]ChineseJoural of New Drugs, 2017,11,1308-1314.

[7] 潘成學，蔣詳柳，張洪彬茚酮化合物的合成研究 [J]廣西師范大學學報 2012,30(2).

[8] WANGYanhua, ZHAO Yili, WU Zhen, WANG Yinan, FENG Ming, HUO Erfu. Green PreparationProcess of High Purity 2-indanone [J]HENAN SCIENCE 2017,35(8),1258-1261.

[9] YANG Kun,CAO Guorui. A New Method for Synthesis of 7-Bromo-2,3-Dihydro-1-indanone[J]SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY 2019,48,40-42.

[10] LU Jun,LIU Hui, WU Zhiming. Study on the Synthesis of 5-tert-butyl-indan-1-one [J]SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY 2019,12,0166-02.

[11] JIANGYoufa, HUANG Chengmei, WANG Baolin. Improvement on Synthesis Process of5-Clroro-indan-1-one [J] Word Pesticides 2019,02,0046-03