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50-56-6 / 醋酸催產素的應用

概述[1]

醋酸催產素是一種合成的具有激動劑性質的長效催產素8肽類似物,其臨床和藥理特性與天然產生的催產素類似。醋酸催產素與子宮平滑肌的催產素受體結合,引起子宮的節律性收縮,在原有的收縮基礎上,增加其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態下,子宮的催產素受體含量很低,在妊娠期間增加,分娩時達高峰。因此醋酸催產素對非妊娠的子宮沒有作用,但是對妊娠的子宮和剛生產的子宮具有有效的子宮收縮作用。

研究表明,當硬膜外或腰麻下剖腹產術后立即單劑量靜脈給予醋酸催產素100μg,在預防子宮張力不足和減少產后出血方面,醋酸催產素明顯優于安慰劑。在產后的早期給予醋酸催產素也可以促進子宮的恢復。

醋酸催產素的應用

應用[3]

醋酸催產素是由下丘腦室旁核(paraventricularnucleus,PVN)和視上核(supraopticnucleus,SON)分泌的,經垂體后葉釋放入血的肽類激素,由9個氨基酸組成的一種單胺能激素。催產素直接興奮子宮平滑肌,小劑量醋酸催產素加強子宮(特別是妊娠末期的子宮)的節律性收縮,使收縮振幅加大,張力稍增加,其收縮的性質與正常分娩相似,即使子宮底部肌肉發生節律性收縮,又使子宮頸平滑肌松弛,以促進胎兒娩出。隨著劑量加大,將引起子宮肌張力持續增高,最后可致強直性收縮,對分娩和母體均不利;合理的用量,以期達到誘發有效宮縮、使產程正常進展,而所用劑量最小,是保證其安全有效應用的關鍵。在我國人醫臨床小劑量、低濃度醋酸催產素靜脈滴注是基層醫院被普遍采用的方法。

制備[2]

步驟一、以AMResin為起始載體,在縮合試1-羥基苯并三唑(HOBT)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)的作用下,偶聯RinkAmide-AMLinker,制得RinkAmide-AMResin,此RinkAmide-AMResin替代度為sub=0.7~0.8mmol/g;

步驟二、采用固相多肽逐步縮合法,根據肽序從C端至N端,首先將Fmoc-Gly-OH與步驟一RinkAmide-AMResin偶聯反應獲得Fmoc-Gly-RinkAmide-AMResin;

步驟三、去除步驟二Fmoc-Gly-RinkAmide-AMResin的保護基Fmoc,從而獲得H-Gly-RinkAmide-AMResin;

步驟四、采用固相多肽逐步縮合法逐步依次完成H-Gly-RinkAmide-AMResin與Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(Me)-OH的偶聯,甲醇收縮合成醋酸催產素的前體肽Fmoc-Tyr(me)--Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-RinkAmide-AMResin;

步驟五、DBLK(20%哌啶/DMF混合溶液)去除醋酸催產素的前體肽中保護基Fmoc得到H-Tyr(me)--Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-RinkAmide-AMResin茚三酮檢測顯陽性,將四氯丁酸/HOBT按摩爾量的3倍稱量好加入去完保護的前體肽H-Tyr(me)--Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-RinkAmide-AMResin中加入適當的DMF使其攪拌均與反應1~2h茚三酮檢測顯陰性,抽掉反應液加入適當甲醇使其攪拌均勻,抽掉甲醇真空抽干樹脂直至合成醋酸催產素線性肽樹脂;

步驟六、將裂解劑與步驟五獲得的醋酸催產素線性肽樹脂混合發生裂解反應,從而去除RinkAmide-AMResin和醋酸催產素側鏈保護基,再依次通過沉降、離心、洗滌、干燥獲得醋酸催產素線性粗肽;

步驟七、將步驟五獲得干燥后的醋酸催產素線性粗肽研磨至成粉末狀,用二甲基亞砜(DMSO)溶解醋酸催產素粗肽至濃度為1mmol/20ml,從而獲得醋酸催產素線性粗肽溶液;

步驟八、向所述醋酸催產素線性粗肽溶液中滴加30%的稀氨水飽和碳酸鉀(K2CO3)調節醋酸催產素線性粗肽溶液pH至9~10,并將溫度調至50~60攝氏度,當pH至9~10、溫度調至50~60攝氏度時,立刻向環化溶液中加入0.2g/mmol的三-(2-羧乙基)-膦鹽酸鹽(TCEP),環化時間為1~2h;

步驟九、將步驟八環化1-2h后環化完全的醋酸催產素粗品經過C18反相高效液相色譜柱分離純化,旋蒸凍干后,制得醋酸催產素。

主要參考資料

[1]王德智. (2002). 催產素引產與催產的方法及注意事項. 中國實用婦科與產科雜志(5).

[2] 蘇琦楓.. 催產素在引產和催產中的應用. 實用婦產科雜志(5), 8-9.

[3] 劉金婷, 蔡強, 王若菡, & 吳寅. (2011). 催產素與人類社會行為. 心理科學進展, 19(10), 1480-1492.