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在過去二十年中，不同類型的有機分子催化劑，如二級胺、堿以及氫鍵作用催化劑的設計為眾多反應帶來了巨大的突破，其中氫鍵作用催化劑具有代表性的例子是三級胺-硫脲雙官能團催化劑，硫脲中的兩個氫原子與底物形成氫鍵從而達到活化底物的目的。為了擴大氫鍵作用催化劑的應用范圍，許多新的氫鍵作用骨架得到開發(fā)和研究，其中最成功的是來自美國芝加哥大學的Viresh H. Rawal教授發(fā)展的方酰胺類催化劑。該類催化劑可通過簡單的兩步加成/消除反應來制備，正是由于其合成方便，化學家們合成了許多不同骨架的方酰胺類催化劑，并將其用于豐富多樣的不對稱反應中。盡管該催化劑應用廣泛，但由于其內(nèi)在的缺陷，如在非極性溶劑中的溶解度差和調(diào)節(jié)氫鍵pKa的困難在一定程度上限制了它們在反應中的表現(xiàn)。正是在這樣一個背景下，最近Rawal教授報道了硫代方酰胺的合成，并將其用于催化巴比妥酸對硝基烯烴的不對稱加成反應。該催化劑與手性催化模式均為首次報道。由于巴比妥酸類衍生物具有廣譜的生物活性，所以作者選擇了巴比妥酸對硝基烯烴的加成反應來測試硫代方酰胺的活性（圖1）。
圖1. 氫鍵骨架的發(fā)展。圖片來源：JACS
作者首先介紹了該催化劑的合成方法，商品化的方酰胺酯與胺類化合物發(fā)生取代反應得到中間體2，中間體2在Lawesson試劑的參與下生產(chǎn)硫代中間體3，中間體3再與手性胺發(fā)生取代反應得到最終的催化劑A-E（圖2）。與O-方酰胺相比，S-方酰胺的溶解度更好。如催化劑F在室溫條件下于甲苯中只有小于0.1 mg/mL的溶解度，而E卻有大于3 mg/mL的溶解度。作者通過理論計算、NMR表征等方法發(fā)現(xiàn)S-方酰胺比相應的O-方酰胺的酸性高4?5個數(shù)量級。
圖2. 催化劑合成。圖片來源：JACS
為了對硫代方酰胺的結(jié)構(gòu)有更加深入的了解，作者培養(yǎng)了催化劑A的單晶（圖3），經(jīng)觀察A有兩個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，其中一個就是如下圖所示的二甲胺基指向前方的結(jié)構(gòu)。兩個異構(gòu)體N?H鍵的氫原子距離分別為2.43 ?和2.64 ?，而硫脲和O-方酰胺的距離分別為2.1 ?和2.7 ?。Hartree-Fock計算相同的結(jié)構(gòu)得到的兩個氫之間的距離是2.60 ?，得出的結(jié)論是較小的兩個氫之間的距離是由于硫原子的相互作用，而不是晶體中其它作用力導致的（圖3）。
圖3. 晶體結(jié)構(gòu)。圖片來源：JACS
作者隨后選擇硝基烯烴4a和巴比妥酸5a作為模板底物考察一系列的反應條件。首先是固定甲苯作為溶劑，考察了催化劑A-F，權(quán)衡轉(zhuǎn)化率和對映選擇性，催化劑E給出最好的催化結(jié)果，以>98%的轉(zhuǎn)化率和97%的對映選擇性得到產(chǎn)物6a。作者隨后對溶劑和催化劑的用量進行了篩選，最佳的反應條件是：E作為催化劑，甲苯作為溶劑于室溫條件下反應（圖4）。
圖4. 條件篩選。圖片來源：JACS
在最佳條件下，作者對底物的普適性進行了研究，考察了R1和R2取代基對反應的影響（圖5）。從結(jié)果可以看出，不管R1和R2是（雜）芳基取代基還是烷基取代基，不管芳香環(huán)取代基在鄰位、間位，還是對位，不管取代基是給電子基團還是吸電子基團，都能以良好的產(chǎn)率（88-99%）、優(yōu)秀的對映選擇性（72-98.5%）得到目標產(chǎn)物6a-6p。反應對脂肪族硝基烯烴和大位阻的芳基硝基烯烴底物而言，反應時間要更久。產(chǎn)物的構(gòu)型通過6f的氯代產(chǎn)物7f的晶體結(jié)構(gòu)得以確定（圖6）。
圖5. 底物拓展。圖片來源：JACS
圖6. 晶體結(jié)構(gòu)。圖片來源：JACS
本文報道了Rawal教授團隊首例硫代方酰胺的合成和巴比妥酸對硝基烯烴的加成反應，高效合成了一系列手性巴比妥酸類衍生物。與O-方酰胺相比，S-方酰胺不管是活性還是溶解度都更具有優(yōu)勢。
原文：
Development of Chiral, Bifunctional Thiosquaramides: Enantioselective Michael Additions of Barbituric Acids to Nitroalkenes
J. Am. Chem. Soc.,2017,139, 5297-5300, DOI: 10.1021/jacs.7b01115