139481-59-7 / 七種沙坦之坎地沙坦：有哪些特點？

目前臨床上常用的沙坦類降壓有：厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦等七種。他們都屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)；在臨床上應用廣泛，他們的適應證包括：高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、動脈粥樣硬化(As)、心肌梗死、左心室肥厚(LvH)、糖尿病腎病、代謝綜合征等等。

一、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)發揮生理作用的共同機制：

血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑(ARB) 是與血管緊張素轉換酶抑制劑( ACEI) 一樣也作用于腎一血管緊張素系統( RAS) 。

（一）體內血管緊張素Ⅱ的生理作用：

1、具有強烈的縮血管及促血管增生作用，升高血壓；

2、促使動脈粥樣硬化形成，促使腎上腺分泌醛固酮，增加水鈉潴留，使血壓升高；

3、加強心肌收縮，引起心室肥厚和重塑。

4、血管緊張素Ⅱ要發揮生理作用，必須與特異性受體——血管緊張素Ⅱ受體結合；

5、血管緊張素Ⅱ主要影響血壓和腎功能，對高血壓、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、腎臟損害的形成均有緩慢的推動作用

（二）血管緊張素Ⅱ 受體（AR）

血管緊張素Ⅱ 受體有很多種，但主要的是 AT1和AT 2 兩型

1、AT1受體：主要分布于心、血管、腎、腎上腺皮質和肺等器官組織；AT1受體激活時的生理效應：1）血管收縮；2） 腎上腺皮質分泌醛固酮和兒茶酚胺增加, 導致血容量增大, 血壓升高；3）、AT1受體激活時有生長激素作用, 促進細胞增殖，促進心肌肥大, 血管增生及動脈粥樣硬化等。

2、AT 2 受體：主要存在于腦、腎上腺髓質、子宮和卵巢、人胚胎組織等；AT 2 受體興奮與 舒張血管 、人體生長發育和細胞凋亡有關, 部分拮抗 AT 1 受體的作用。

血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑(ARB) 選擇性與 AT 1 受體結合，阻斷其縮血管作用, 使血管擴張, 血壓下降；并抑制心血管細胞增殖、肥大。而血管緊張素Ⅱ 仍可與AT 2 受體結合, 發揮其舒張血管、促進細胞凋亡作用 等 。這些均有利于降低血壓和保護心血管。血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑(ARB)能高選擇性地阻斷AT1受體,阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結合，同時間接的增加AT2受體的生理作用。

二、坎地沙坦酯

坎地沙坦酯是坎地沙坦的前體藥，在經胃腸道吸收期間即迅速、完全地水解為坎地沙坦而發揮作用， 對 AT 1 受體具有高度選擇性拮抗作用, 其作用特點

①強效降壓：對 AT 1 受體的抑制作用和對血管緊張素Ⅱ所介導的血管收縮反應的抑制作用是 ARB 類藥物中最強的 , 坎地沙坦與受體的結合與解離都比較緩慢，因此起效緩慢但作用強而持久；其解離率比纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦等其他血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑慢5倍以上，是沙坦類藥物中對AT1受體親合力最高和抗血壓效力最強的藥物，其應用劑量小，維持時間長，谷峰比值高(>80％)是目前沙坦類藥物中作用最強的一種

②該藥有50%左右的生物利用度，有良好的吸收利用率,用藥后 3～ 4 h 達血藥濃度峰值, 重復給藥無蓄積現象

③長效:藥物消除半衰期為 9h, 口服 8mg 坎地沙坦 24h 后尚保持 50%藥理作用

④與食物無相互作用, 無論餐前、餐后服用都對代謝無影響

⑤此藥主要是經腎、肝途徑消除,不良反應少，利于患者耐受，輕中度肝、腎功能受損病人無需調整劑量。

研究發現坎地沙坦除了具有傳統的血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑(ARB)的適應證之外還具有多種藥理作用和臨床應用。

（一） 坎地沙坦的臨床應用：

1　 降壓作用

坎地沙坦對于輕中度高血壓患者, 每日 1 次給藥能使夜間和日間血壓均降低, 基礎血壓越高, 降壓幅度越大, 最大降壓效應一般于用藥后 3～ 6d, 且能夠持續正常的血壓節律變化 。其降壓作用與劑量呈一定的量效關系。高劑量組降壓效果尤為明顯, 在 16mg和 32mg 劑量組, 其降壓有效率分別為 54.0%和 64.0% 。

相關研究表明坎地沙坦不但對中年高血壓病而且對高齡高血壓患者同樣有效, 并且降壓不會導致腦部血流灌注的減少而引起高齡高血壓病人的認知障礙, 相反可延緩老年人癡呆癥的進展, 并降低非致死性腦卒中的發生率 。

還有研究表明坎地沙坦在良好控制血壓的基礎上, 能夠改善原發性高血壓患者的頸動脈重塑, 具體表現為頸動脈內膜一中層厚度( IMT) 增厚的速度減慢、頸動脈內徑( ID) 增大、IMT/ID 比值改善, 可以改善高血壓患者的冠脈血流儲備(CFR) , 對心臟血管重構及心功能的改善方面有其優越性。

坎地沙坦不僅是安全可靠的降壓藥, 而且可以縮小脈壓, 具有器官保護作用, 因為老年人大多為單純收縮期高血壓，脈壓差普遍比較大，因此坎地沙坦可作為老年高血壓一線用藥 。其降壓作用機制如上所述:為降低外周血管阻力；阻斷腎小管對鈉和水的重吸收及醛固酮的釋放;降低中樞和外周交感神經系統的活性。

脈壓：脈壓與心血管疾病的關系已日益引起人們的關注。對于脈壓的研究也越來越深入, 脈壓增大是反映動脈彈性差的指標, 是心腦血管疾病發生和死亡的獨立危險因子, 其預測作用甚至大于 SBP 和 DBP, 因此減少脈壓具有重要的臨床意義。

2　 改善心室重構

3　 具有對慢性心力衰竭的治療作用及降低內皮素和心鈉素水平，坎地沙坦是治療 CHF 的有效藥物

4　 對腎臟的保護作用

坎地沙坦能有效降低腎性高血壓, 減少尿蛋白, 保護腎功能, 延緩腎功能的進展， 可作為首選和常規治療藥物 。

5　 對心肌梗死后缺血-再灌注心肌血液動力學的影響

研究結果表明, ARB 長期治療可對 RAAS 系統產生持續的、預期的血流動力學、神經內分泌和臨床癥狀的改善。坎地沙坦的有益作用在于能減少 AMI 后心肌間質膠原沉積, 并改善心肌血流灌注, 抑制 AMI 后心肌重量的增加 。

6　 對房顫的影響

有研究顯示坎地沙坦聯合胺碘酮對陣發性心房顫動的預防作用:1～ 3 個月的有效率為 77.4%;4～ 6 個月的有效率為75.5%;7～ 12 個月的有效率為 73.6%；

7　 預防偏頭痛

有研究顯示坎地沙坦對能偏頭痛的預防和治療都有效。

8　 抗腫瘤作用

ACEI 和 AT 1 受體拮抗劑有可能成為潛在的抗腫瘤藥物

血管生成、細胞生長和癌細胞侵襲是惡性腫瘤的 3 個新的治療靶位。許多證據顯示 ACEI 和 AT 1 受體拮抗劑可能是抗血管生成、抗細胞生長和抗癌細胞侵襲的潛在的新型抗腫瘤藥。近期研究證明, 血管緊張素Ⅱ能夠在體外或體內促進卵巢癌、宮頸癌和惡性膠質細胞瘤等惡性腫瘤細胞的生長, 并證實血管緊張素Ⅱ通過 AT 1 受體發揮促腫瘤生長作用。

AT 1 受體拮抗劑可減少放、化療對患者產生的毒性, 使醫生可以使用較高劑量并獲得更高的治療成功率 。臨床觀察發現, 坎地沙坦治療激素抵抗的前列腺癌患者具有較好的療效, 還可顯著降低卵巢癌患者體內 VEGF 水平和腹水體積 。

9　 改善胰島素抵抗及延緩 2型糖尿病視網膜病變進程

（二）坎地沙坦的用法用量

口服 ：通常劑量為一次 4 ～ 8m g，每日 1 次，必要時可增至 12m g，每日 1 次。對有嚴重腎功能障礙的患者，由于過度降壓，有可能使腎功能惡化，應從小劑量每日2m g 開始服用，根據血壓情況逐漸增加劑量。

（三）坎地沙坦的不良反應：

不良反應雖少，但依然會出現以下不良反應

1、心血管系統

可見體位性低血壓、頭暈或起立時頭暈、蹣跚、心悸、心動過速，期前收縮、心房顫動，罕見心絞痛、心肌梗死。

2、中樞神經系統

可見頭痛、頭暈、失眠、嗜睡、口舌麻木、肢體麻木、感覺異常、焦慮、抑郁，過度降壓可能引起暈厥和暫時性失去意識。

3、消化系統

可見惡心、嘔吐、食欲缺乏、胃部不適、劍突下疼痛、腹瀉、口腔炎、味覺異常，實驗室檢查可見谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及乳酸脫氫酶升高。

4、內分泌代謝系統

可見血鉀、總膽固醇及尿酸升高，血清總蛋白減少、低鈉血癥。

5、血液系統

出現貧血、白細胞減少或增多、血小板計數降低。

6、泌尿生殖系統

可見尿素氮及肌酐升高，出現蛋白尿，罕見尿頻及急性腎衰竭。

7、皮膚

可見濕疹、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、光過敏等，有時可出現以面部、口唇、舌、咽、喉頭等水腫為癥狀的血管神經性水腫。

8、肌肉骨骼系統

可能會出現橫紋肌溶解，表現為肌痛、虛弱、肌酸激酶(CK )增加，血中和尿中的肌球蛋白升高。

9、呼吸系統

可能會出現伴有發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部 X 線檢查異常等表現的間質性肺炎。可見倦怠、乏力、發熱、多汗、鼻出血、水腫。

（四）坎地沙坦的禁忌證：

1）對本品過敏者禁用；

2)嚴重肝功能不全或膽汁淤積者禁用;

3)妊娠或計劃妊娠的婦女禁用。

（五）　以下患者慎用坎地沙坦：

1)中度肝功能不全者、嚴重腎功能不全者慎用

2)、有藥物過敏史者、血管神經性水腫、高鉀血癥者、輕至中度腎上腺皮質激素過多癥患者、使用其他血管擴張藥者、外科手術需全身麻醉者、近期有腎臟移植手術史的患者慎用；

3）、雙側或單側腎動脈狹窄患者、梗阻性肥厚型心肌病患者慎用

（六）、使用坎地沙坦的特別注意事項：

1）、用藥期間應監測血電解質及肌酐，并注意監測血壓。雙側或單側腎動脈狹窄的患者，使用作用于腎素 - 血管緊張素系統的藥物時，由于腎血流和濾過壓的降低，可能使腎功能不全的危險性增加，因此除非治療必需，否則應盡量避免使用；

2）、因為服用坎地沙坦可能會引起血壓急劇下降，特別是血液透析患者、嚴格進行限鹽療法的患者和使用利尿降壓藥的患者，引起癥狀性低血壓的風險更高。所以在初次給藥前應先糾正低血容量并進行監護。在正在服藥利尿者，應先停用利尿劑糾正低血容量后再開始使用

3）、推薦從小劑量開始給藥。用藥期間不宜進行高空作業或駕駛等。過量服用坎地沙坦可表現為癥狀性低血壓和頭暈。如出現癥狀性低血壓，必須對癥治療，并觀察重要生命體征。患者須置于腳高頭低位仰臥，必要時注射 0．9％氯化鈉注射液增加其血容量，如上述措施無效，可給予擬交感藥。

坎地沙坦酯通過選擇性、特異性地阻斷血管緊張素II的ATl受體，不僅能降低血壓，而且還具有多種獨特的藥理作用，在臨床上得到廣泛應用；一般具有較好的耐受性，但其不良反應也不容忽視，在臨床使用中也需要小心觀察、注意避免。